Roztok metadónu - súhrn charakteristických vlastností

Roztok Metadónu 
Vzorový Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. Názov lieku

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku
methadoni hydrochloridum  

3. Lieková forma
roztok na perorálne použitie

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie
Liečba závislosti od opioidov (potlačenie abstinenčného syndrómu) 

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Len na perorálne použitie. Metadón sa môže používať riedený.
Odporučené dávkovanie:
Dospelí: Vo všeobecnosti je úvodná dávka 10-30 mg/deň. V prípade ak je tolerancia na opioidy vysoká, zvyčajná úvodná denná dávka sa pohybuje medzi 25-40 mg.  Tam kde dávky potrebujú byť v priebehu prvého týždňa zvýšené, toto by malo byť vykonané s maximálnym denným zvýšením od 5 do 10 mg a nie viac ako o 20 mg za týždeň od iniciálnej dávky. Pre dlhšie obdobie detoxifikácie a pre udržiavaciu liečbu sa odporúča, aby zvýšenia dávok nepresiahli 20 mg za týždeň až do celkovej dennej dávky medzi 60 - 120 mg. Väčšina pacientov je dobre stabilizovaná na dennej dávke v rozpätí od 60 do 120 mg denne, aj keď niektorí pacienti môžu vyžadovať nižšiu a iní vyššiu dávku. Čas potrebný na primerané stabilizovanie na metadóne môže trvať 6 a viac týždňov. Pri udržiavacej substitučnej liečbe je metadón podávaný v zásade v jednej dennej dávke, po zvážení lekára môže byť denná dávka prípadne delená. Minimálna dĺžka substitučnej udržiavacej liečby metadónom má trvať najmenej 12 mesiacov, maximálna dĺžka jej trvania nie je časovo obmedzená. V prípade detoxifikácie z metadónu sa znižovanie vykonáva postupným  redukovaním dennej dávky v priebehu niekoľkých týždňov až mesiacov v závislosti od výšky dávky metadónu pred začatím detoxifikácie a s ohľadom na individuálnu toleranciu pri redukcii dennej dávky.
Starší pacienti: U starších alebo chorých pacientov je nevyhnutné podávať opakované dávky len s maximálnou opatrnosťou.
Deti: Neodoporúča sa na liečbu závislosti od opioidov pre deti pod 18 rokov. 

Odporúča sa používať tento prípravok po nariedení pomarančovým džúsom.   

4.3 Kontraindikácie

Útlm dýchania, obštrukčná choroba dýchacích ciest, súčasné užívanie inhibítorov MAO alebo počas dvoch týždňov od ukončenia ich podávania.
Pacienti závislí na neopiodných drogách. 
Neodporúča sa podávanie počas akútneho záchvatu astmy. 

4.4 Špeciálne upozornenia

Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov s porušenou funkciou pečene alebo obličiek. 

U starších alebo somaticky chorých pacientov je nevyhnutné podávať opakované dávky len s maximálnou opatrnosťou. Metadón je návyková látka a je kontrolovaný podľa Zákona NR SR č. 139/1998 Z.z. o omamných látkach, psychotropných látkach a prípravkoch v znení neskorších predpisov. 

Počas liečby metadónom boli hlásené prípady predĺženia QT intervalu a arytmií typu torsades de pointes najmä pri vysokých dávkach >100 mg/deň.
 Metadón je nevyhnutné podávať opatrne u pacientov s rizikom vývoja predĺženia QT intervalu, napr. v prípadoch:

• v prípade abnormalít vodivosti srdca v anamnéze
• závažné ochorenie srdca alebo ischemická choroba srdca,
• ochorenie pečene,
• náhle úmrtie v rodinnej anamnéze,
• abnormality v hladinách elektrolytov, napr. hypokaliémia, hypomagnezémia,
• súčasná terapia liekmi, ktoré majú potenciál predlžovať QT interval,
• súčasná terapia liekmi, ktoré môžu spôsobovať poruchy v hladinách elektrolytov,
• súčasná terapia inhibítormi cytochrómu P450 CYP3A4 (pozri odsek 4.5).

U pacientov so známymi rizikovými faktormi pre predĺženie QT intervalu alebo v prípade súčasnej liečby liekmi s potenciálom predlžovať QT interval sa odporúča monitorovanie EKG pred začatím liečby metadónom a jeho opätovná kontrola po dosiahnutí stabilného dávkovania.

4.5 Liekové a iné interakcie

            Alkohol: môže vyvolať závažný dychový útlm a hypotenziu, pri chronickom užívaní  znižuje plazmatickú koncentráciu metadónu.

Cimetidín: Potenciácia účinku opiátov spôsobená inhibíciou metabolizmu metadónu s rizikom toxicity metadónu.
Rifampicín: Redukuje účinok opiátov v dôsledku zvýšenia metabolizmu. 

Antikonvulzíva: (fenytoín, fenobarbital, karbamazepín a primidon): Indukujú metabolizmus metadónu s rizikom urýchlenia abstinenčných symptómov. 

Inhibítory MAO: Možná excitácia alebo útlm CNS. 

Lieky zvyšujúce kyslosť moču: zvyšujú rýchlosť exkrécie lieku a tým znižujú jeho plazmatické koncentrácie. 

Lieky s tlmivým účinkom na CNS: veľké a malé trankvilizéry, sedatíva a tricyklické antidepresíva môžu spôsobovať zvýšenie útlmu CNS, útlmu dýchania a hypotenziu. 

Agonisti opioidných analgetík: aditívny útlm CNS, útlm dýchania a hypotenzia. 

Naloxon: antagonizuje analgetické účinky metadónu, antagonistický účinok má na útlm CNS a na respiračný útlm. 

Naltrexon: podanie naltrexonu pacientom na odvykacej metadónovej liečbe môže vyvolať protrahované prejavy abstinenčného syndrómu závislosti od opioidov. 

Nevirapín: Na základe poznatkov o metabolizme metadónu, nevirapín môže znižovať plazmatické koncentrácie metadónu zvýšením jeho hepatálneho metabolizmu. U pacientov liečených súčasne nevirapínom a metadónom boli hlásené abstinenčné príznaky. Pacienti liečení metadónom, u ktorých sa začína súčasná liečba nevirapínom musia byť monitorovaní na abstinenčné príznaky a dávka metadónu  musí byť podľa nich upravená.
Buprenorfín: Podávanie buprenorfínu pacientom na odvykacej liečbe metadónom pôsobí smere vyvolania neželaného abstinenčného syndrómu. 

Ciprofloxacín: Súčasné podávanie môže  viesť k sedácii, zmätenosti a respiračnému útlmu. 

Inhibítory cytochrómu P450 3A4: Klírens metadónu je znížený, keď sa súčasne podávajú lieky, ktoré inhibujú aktivitu CYP 3A4 ako sú niektoré lieky na liečbu HIV, makrolidové antibiotiká, cimetidín a azolové antimykotiká (pretože metabolizmus metadónu je sprostredkovaný izoenzýmom CYP 3A4). 

U pacientov užívajúcich lieky ovplyvňujúce vodivosť srdca alebo lieky ovplyvňujúce rovnováhu elektrolytov je riziko srdcových príhod, keď sa užívajú súčasne s metadónom.

4.6  Používanie v gravidite a počas laktácie

4.8 Nežiaduce účinky

Metadón má potenciál zvyšovať vnútrokraniálny tlak, najmä ak už je zvýšený.

Zriedkavo je pozorovaný respiračný útlm, exacerbácia existujúcej astmy, hypotenzia, nauzea, vracanie, zápcha a mióza. Na niektoré z týchto nežiaducich účinkov sa môže vyvinúť tolerancia. Dlhodobé podávanie môže spôsobovať zvýšené potenie a zvyšovať hladiny prolaktínu.

Zriedkavo sa môže vyskytnúť predĺženie QT intervalu a arytmie typu torsades de pointes.

4.9 Predávkovanie

Príznaky: Predávkovanie je charakterizované respiračným útlmom, extrémnou spavosťou progredujúcou do stuporu alebo kómy, maximálne zúženými zrenicami, ochabnutosťou kostrového svalstva, studenou a vlhkou pokožkou, niekedy je prítomná bradykardia a hypotenzia. Pri závažnom predávkovaní sa môže vyskytnúť apnoe, cirkulačný kolaps, zástava srdca a smrť.

Liečba: Musia byť zabezpečené dýchacie cesty a asistovaná alebo umelá ventilácia.

Ak sa použije antagonista opiátov treba si uvedomiť, že metadón pôsobí dlhodobo (36 - 48 hodín), zatiaľ čo antagonisti účinkujú len 1 až 3 hodiny, preto môže byť potrebné liečbu opakovať.

 Podávať naloxone (Narcan) vnútrožilovo od 0,5 mg do 5 - 10 mg úhrnnej dávky delene každých 15 minút. V prípade ak sa dostaví účinok zlepší sa vigilita a stav vedomia do 2 minút po intravenóznej administrácii Naloxonu. Ak tieto dávky antagonistu sa nedosiahne pozitívna zmena stavu vedomia, úprava útlmu dýchania, je možné predpokladať, že sa nejedná o poruchu, kde čisto opioidy sú zodpovedné za tento stav.

Antagonisti sa nesmú použiť ak chýbajú klinicky významné príznaky respiračného alebo kardiovaskulárneho útlmu.

Kyslík, intravenózne roztoky, vazopresory a iné podporné lieky sa používajú tak ako sú indikované.

5. FARMAKOLOGICKÉ  VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti  

Metadón je opioidný agonista, ktorý účinkuje predominantne na μ receptory. Analgetická aktivita racemátu je takmer úplne spôsobovaná l-izomérom, ktorý má minimálne 10-krát vyššiu analgetickú potenciu ako d-izomér. D-izomér nespôsobuje signifikantne významný útlm dýchania, ale má antitusické účinky. Metadón pôsobí aj ako agonista na κ a σ opiátových receptoroch. Tieto účinky rezultujú do analgézie, útlmu dýchania, potlačenia kašľa, nauzey a vracania (cez účinok na spúšťaciu zónu chemoreceptorov) a konstipácie. Účinok na nukleus automotorického nervu a pravdepodobne na opioidné receptory svalov zrenice spôsobujú konstrikciu pupily. Všetky tieto účinky sú reverzibilné pôsobením naloxonu. Metadón, ako viacero bázických látok, vstupuje do žírnych buniek a uvoľňuje histamín neimunulogickým mechanizmom. Spôsobuje závislosť morfínového typu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Metadón je jedným z viacerých liposolubilných opioidov, dobre sa rezorbuje z gastrointestinálneho traktu, ale takmer úplne podlieha extenzívnemu metabolizmu pri prvom prechode. Viaže sa na albumín a iné plazmatické a tkanivové proteíny (pravdepodobne lipoproteíny), koncentrácia v pľúcach, pečeni a obličkách je omnoho vyššia ako v krvi.

Farmakokinetika metadónu je netypická, extenzívne sa viaže na tkanivové proteíny a dosť pomaly sa presúva medzi niektorými tkanivovými rezervoármi a plazmou.

Farmakokinetika metadónu je netypická, extenzívne sa viaže na tkanivové proteíny a dosť pomaly sa presúva medzi niektorými tkanivovými rezervoármi a plazmou.

Za terapeuticky účinnú koncentráciu metadónu v moči na základe klinických skúmaní je považovaná minimálne od 150 do 200 ng/ml ale optimálne hladina 400 a viac ng/ml 24 hodín po podaní predchádzajúcej dennej dávky, ktorá blokuje craving – chuť na drogu a abstinenčné príznaky. Individuálne existuje lineárny vzťah medzi dennou dávkou metadónu a jeho plazmatickou koncentráciou, tento vzťah je však interindividuálne veľmi variabilný. U závislých osôb, ktoré sú na stabilnom perorálnom dávkovaní metadónu sa vyskytujú značné rozdiely v plazmatických koncentráciách bez vzťahu k symptómom. Metadón sa vylučuje potom, slinami a vysoké koncentrácie sú v žalúdočnej šťave. Koncentrácia v pupočníkovej krvi ja asi polovičná z hladiny u matky.

Polčas po jednotlivej perorálnej dávke je 12-18 hodín (v priemere 15 hod.), čo čiastočne odráža distribúciu do tkanivových zásob, ako aj metabolický a renálny klírens. Pri pravidelnom dávkovaní sú tkanivové rezervoáre už čiastočne zaplnené, v dôsledku čoho predĺžený polčas na 13-47 hodín (priemerne 25 hod.) je len odrazom klírensu. V priebehu prvých 96 hodín po podaní sa môže spätne z moču rezorbovať 15-60% a ako sa dávka postupne zvyšuje, je možné zistiť v moči zvýšený pomer nezmeneného metadónu. Acidifikácia moču môže aspoň trojnásobne zvýšiť renálny klírens a tak značne redukovať polčas eliminácie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

 Nie sú dostupné.

6. FARMACEUTICKÉ  INFORMÁCIE

6.1 Pomocné látky

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe

6.3  Čas použiteľnosti

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania

Liek v prípadeskladovania musí byť uložený mimo dosahu detí.

Uchováva sa v dobre uzavretých obaloch chránených pred svetlom.

Skladovať pri teplote pod 25^oC.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

6.6 Upozornenie na spôsob zaobchádzania s liekom

             Používa sa po nariedení.

klinických skúmaní je považovaná minimálne od 150 do 200 ng/ml ale optimálne hladina 400 a viac ng/ml 24 hodín po podaní predchádzajúcej dennej dávky, ktorá blokuje craving – chuť na drogu a abstinenčné príznaky. Individuálne existuje lineárny vzťah medzi dennou dávkou metadónu a jeho plazmatickou koncentráciou, tento vzťah je však interindividuálne veľmi variabilný. U závislých osôb, ktoré sú na stabilnom perorálnom dávkovaní metadónu sa vyskytujú značné rozdiely v plazmatických koncentráciách bez vzťahu k symptómom. Metadón sa vylučuje potom, slinami a vysoké koncentrácie sú v žalúdočnej šťave. Koncentráci