Preklad dokumentu Európskej liekovej agentúry zo dňa 23.5.2012 s komentármi pre Slovensko. Aktualizované v júli 2012.
Tieto otázky a odpovede popisujú praktické stanoviská súvisiace so zavádzaním novej legislatívy vo farmakovigilancii (Nariadenie (EÚ) č. 1235/2010 a Smernica č. 2010/84/EU, ďalej len nariadenie a smernica) do praxe. Týkajú sa všetkých registrovaných liekov na humánne použitie bez ohľadu na spôsob registrácie.
Otázky a odpovede predstavujú pohľad Európskej liekovej agentúry (EMA) a členských štátov a boli konzultované s Európskou komisiou, ktorá vydala aj vlastné otázky a odpovede týkajúce sa prechodných ustanovení. Pri témach, kde existuje riziko pochybností, sa odpoveď odvoláva na vyššie spomínané nariadenie a smernicu a na vykonávacie nariadenie, ktoré vydala Európska komisia.
Cieľom otázok a odpovedí je sprehľadniť proces implementácie novej legislatívy. Otázky sú rozdelené do nasledovných tém:
- odporúčania pre správnu farmakovigilančnú prax (Good pharmacovigilance practices – GVP),
- hlavný súbor systému farmakovigilancie (Pharmacovigilance system master file – PSMF) a súhrn systému farmakovigilancie,
- plán riadenia rizík (Risk Management Plan – RMP),
- štúdie bezpečnosti lieku po registrácii (Post authorisation safety studies – PASS),
- správy o periodickom hodnotení bezpečnosti lieku (Periodic safety update report – PSUR ) a zoznam referenčných dátumov Európskej únie (European Union reference date – EURD),
- sledovanie literatúry,
- informácie o lieku (SmPC a PIL) a čierny symbol,
- hlásenie nežiaducich účinkov liekov (NÚ) a detekcia signálov,
- predĺženia registrácie liekov.
Účinnosť nariadenia a smernice je od 2., resp. 21. júla 2012. Tam, kde je potrebné uviesť dátum účinnosti, ktorý sa týka centrálne (CAPs) aj národne (NAPs) registrovaných liekov, vrátane liekov registrovaných procedúrou vzájomného uznávania a decentralizovanou procedúrou (MRP/DCP), sa uvádza 2. / 21. júl 2012.
Poznámka: – v SR bola novela zákona, ktorou sa preberá Smernica 2010/84/EU, schválená v Národnej rade, ale nie je publikovaná v Zbierke zákonov; predpokladaný dátum účinnosti je od 1. septembra 2012.
Ak majú držitelia rozhodnutí o registrácii liekov (ďalej len držitelia) alebo žiadatelia o registráciu lieku (ďalej len žiadatelia) otázky týkajúce sa konkrétneho lieku, najmä ak procedúra začala pred 2. / 21. júlom 2012 a bude pokračovať aj po tomto dátume, odporúčame, aby sa obrátili na príslušnú liekovú agentúru: ak ide o centralizovaný liek – EMA, ak ide o liek registrovaný MRP/DCP – liekovú agentúru referenčného členského štátu (RMS), ak ide o národne registrovaný liek – príslušnú národnú liekovú agentúru (na Slovensku Štátny ústav pre kontrolu liečiv - ŠÚKL).
1. Odporúčania pre správnu farmakovigilančnú prax (GVP)
1.1. Kde nájdem informácie o správnej farmakovigilančnej praxi (GVP)?
V súvislosti so zavedením novej legislatívy v EÚ sa pripravuje nový súbor odporúčaní pre správnu farmakovigilančnú prax. Po definitívnom schválení tieto odporúčania nahradia súčasné, ktoré zhŕňa Zväzok 9A Pravidiel pre lieky v EÚ (Eudralex, Volume 9A).
Viac informácií o GVP je dostupných na stránke EMA.
1.2. Bude Volume 9A použiteľný aj po júli 2012? (aktualizované v júli 2012)
Po zavedení novej legislatívy v júli 2012 bude Volume 9A nahradený odporúčaniami pre správnu farmakovigilančnú prax (GVP). GVP však budú obsahovať údaj o prípadnom prechodnom období pre zavedenie nových požiadaviek alebo o dočasnej nedostupnosti niektorých modulov GVP. Volume 9A zostáva referenčným dokumentom v tých oblastiach, v ktorých bude existovať prechodné obdobie na zavedenie nových pravidiel, alebo kým nebude schválený špecifický GVP modul. Finálne znenie jednotlivých modulov GVP je dostupné na stránke EMA.
Poznámka: Termíny zavádzania jednotlivých modulov GVP budú vopred oznámené.
2. Hlavný súbor systému farmakovigilancie (PSMF) a súhrn systému farmakovigilancie
2.1. Kedy musím predložiť súhrn systému farmakovigilancie?
Držiteľ alebo žiadateľ je povinný predložiť súhrn systému farmakovigilancie po 2. júli 2012 (pre CAPs) alebo po 21. júli 2012 (pre všetky ostatné lieky), a to:
- s predložením žiadosti o registráciu lieku,
- ak je už liek registrovaný, súhrn sa predkladá v nasledovných termínoch podľa toho, čo bude skôr:
- s predložením žiadosti o predĺženie registrácie lieku,
- v termíne každoročného predĺženia lieku registrovaného podmienečnou centralizovanou procedúrou,
- najneskôr do 2. / 21. júla 2015.
Tieto požiadavky sa týkajú všetkých registrovaných liekov bez ohľadu na to, či ich registračná dokumentácia v súčasnej dobe obsahuje alebo neobsahuje detailný opis systému farmakovigilancie (DDPS).
Podľa otázok a odpovedí EK o prechodných ustanoveniach nie je v žiadostiach o registráciu alebo o predĺženie registrácie lieku, ktoré boli predložené pred 2. / 21. júlom 2012, v priebehu hodnotiacej procedúry povinné nahradiť DDPS súhrnom systému farmakovigilancie. Žiadateľ však za určitých podmienok môže počas hodnotenia doplniť svoju žiadosť (pozri otázku 2.2). Ak takáto žiadosť počas hodnotenia nie je aktualizovaná, platia rovnaké pravidlá ako pre už registrované lieky (pozri otázku 2.2).
PSMF nie je súčasťou registračnej dokumentácie a je udržiavaný samostatne. Má byť nepretržite dostupný pre prípad inšpekcie a na požiadanie kompetentnej autority predložený do 7 dní.
2.2. Môžem zaviesť PSMF skôr, ako je povinný termín?
- Ak bola žiadosť o registráciu alebo predĺženie registrácie lieku predložená pred 2. / 21. júlom 2012, ale procedúra bude ukončená až po tomto dátume
Žiadateľ alebo držiteľ môže po 2. / 21. júli 2012 z vlastnej iniciatívy nahradiť DDPS súhrnom systému farmakovigilancie za predpokladu, že PSMF spĺňa všetky požiadavky definované vo finálnom znení vykonávacieho nariadenia EK a špecifikácie uvedené vo finálnom znení GVP modulu.
Z praktických dôvodov EMA pre CAPs odporúča, aby žiadatelia alebo držitelia predkladali súhrn systému farmakovigilancie takto:
- pre žiadosti o registráciu lieku
- spolu s odpoveďami na zoznam otázok v deň 121 alebo najneskôr v deň 181 (odpovede na zoznam nevyriešených otázok) procedúry;
- pre žiadosti o predĺženie registrácie lieku
- spolu s odpoveďami na zoznam otázok (ak existuje) a po súhlase EMA, pričom sa nezdrží procedúra.
Pre ostatné registrované lieky sa vyžaduje súhlas RMS pre procedúru vzájomného uznávania alebo decentralizovanú procedúru, alebo národnej liekovej agentúry pre výhradne národne registrované lieky alebo predložené žiadosti.
- Ak bol liek registrovaný pred 2. / 21. júlom 2012 a v čase implementácie je predložená žiadosť, ktorá nebola aktualizovaná počas hodnotiacej procedúry
Držiteľ môže dobrovoľne predložiť súhrn systému farmakovigilancie v období medzi 2. / 21. júlom 2012 a 2. / 21. júlom 2015 za predpokladu, že PSMF spĺňa všetky požiadavky definované vo finálnom znení vykonávacieho nariadenia EK a špecifikácie uvedené vo finálnom znení GVP modulu (pozri otázky 2.3 a 2.4).
To sa týka aj liekov, ktorých rozhodnutie o registrácii bolo vydané po 2. / 21. júli 2012, ale žiadosti boli predložené pred účinnosťou nových právnych predpisov a počas hodnotenia neboli aktualizované v súlade s novými požiadavkami.
2.3. Akým spôsobom môžem zaviesť PSMF a súhrn systému farmakovigilancie skôr, ako je povinný termín? (aktualizované v júli 2012)
Aby mohol držiteľ dobrovoľne predložiť súhrn systému farmakovigilancie pre už registrovaný liek, musí spĺňať všetky požiadavky pre PSMF definované vo vykonávacom nariadení EK a špecifikácie uvedené v GVP module. Na doplnenie registračnej dokumentácie je potrebné, aby držiteľ predložil súhrn systému farmakovigilancie v Module 1.8.1 dokumentácie, vrátane nasledujúcich súčastí:
- potvrdenie o tom, že žiadateľ má k dispozícii osobu zodpovednú za farmakovigilanciu (QPPV),
- informáciu o členskom štáte, v ktorom osoba zodpovedná za farmakovigilanciu sídli a kde vykonáva svoje povinnosti,
- kontaktné údaje osoby zodpovednej za farmakovigilanciu,
- žiadateľom podpísané vyhlásenie o tom, že žiadateľ má potrebné prostriedky, aby splnil požiadavky a povinnosti podľa Hlavy IX Smernice 2001/83/EK,
- odkaz na miesto, kde je uložená hlavná zložka systému farmakovigilancie lieku.
Žiadateľ alebo držiteľ môže tieto informácie spojiť do jedného vyhlásenia podpísaného žiadateľom alebo držiteľom a osobou zodpovednou za farmakovigilanciu. Ak už PSMF má číslo pridelené rozšíreným Slovníkom liekov EudraVigilance (extended EudraVigilance Medicinal Product Dictionary, XEVMPD), toto číslo je potrebné uviesť v prehlásení (pozri otázku 2.14).
Súhrn systému farmakovigilancie sa predkladá ako žiadosť o zmenu v registrácii lieku. Klasifikácia zmeny bude definovaná v revidovaných odporúčaniach pre klasifikáciu zmien v registrácii. Kým budú vydané revidované odporúčania pre klasifikáciu zmien, typ zmeny bol definovaný procedúrou podľa článku 5 Nariadenia EK č. 1234/2008. Podrobnejšie informácie sú v odpovedi na otázku 2.4.
2.4. Keďže revidované odporúčania pre klasifikáciu zmien zatiaľ nie sú dostupné, aký typ zmeny mám použiť na predloženie súhrnu systému farmakovigilancie? (aktualizované v júli 2012)
Kým bude vydané finálne znenie odporúčaní pre klasifikáciu zmien (guideline), CMDh vydala dve odporúčania pre klasifikáciu zmien podľa článku 5 Nariadenia EK č. 1234/2008. Prvé sa týka zavedenia súhrnu systému farmakovigilancie a druhé zmeny mena a kontaktných údajov osoby zodpovednej za farmakovigilanciu (QPPV) a zmeny umiestnenia PSMF. Sú zverejnené na stránke CMDh. Tieto zmeny budú klasifikované ako zmeny typu IAIN, a to u centralizovaných liekov, ako aj u liekov registrovaných MRP a DCP procedúrami.
2.5. Môžem predložiť súhrn systému farmakovigilancie pre všetky moje lieky registrované vo všetkých členských štátoch jednou skupinovou zmenou?
Článok 7.2(a) Nariadenia EK č. 1234/2008 umožňuje držiteľom zoskupiť niekoľko zmien typu IA/IAIN do jednej notifikácie pre jednu liekovú agentúru. Napríklad jedna zmena typu IA alebo IAIN, ktorá sa týka viacerých liekov jedného držiteľa, môže byť pre tieto lieky zoskupená. Podrobnejšie informácie uvádza odporúčanie EMA – Zoskupovanie zmien.
To znamená, že jeden držiteľ môže predložiť skupinovú zmenu typu IA alebo IAIN pre všetky lieky registrované centralizovanou procedúrou, ktorou sa predloží súhrn systému farmakovigilancie naraz pre všetky príslušné lieky.
Koncepcia tzv. worksharingu (vzájomnej spolupráce liekových agentúr) sa pre zmeny typu IA/IAIN neuplatňuje. Rovnakú zmenu, ktorá sa týka aj národne registrovaných liekov, bude potrebné predložiť zvlášť každej liekovej agentúre príslušného členského štátu. Existuje však aj možnosť zoskupenia pre členské štáty. Možnosti zoskupenia zmien typu IA/IAIN popisuje príručka CMDh pre predkladanie a spracovanie zmien v procedúre vzájomného uznávania.
2.6. Môj liek je registrovaný bez DDPS. Musím udržiavať PSMF a predložiť súhrn systému farmakovigilancie?
Povinnosť udržiavať PSMF platí pre všetky registrované lieky, bez ohľadu na to, či DDPS mali alebo nie. Súhrn systému farmakovigilancie je potrebné predložiť pri predĺžení registrácie lieku alebo najneskôr do 2. / 21. júla 2015.
2.7. V ktorej časti žiadosti o registráciu lieku, predĺženie registrácie alebo o zmenu v registrácii lieku sa má predkladať súhrn systému farmakovigilancie? (aktualizované v júli 2012)
Súhrn systému farmakovigilancie sa predkladá v Module 1.8.1 dokumentácie. Súčasťou sú nasledujúce informácie:
- potvrdenie o tom, že žiadateľ má k dispozícii osobu zodpovednú za farmakovigilanciu (QPPV),
- informácia o členskom štáte, v ktorom osoba zodpovedná za farmakovigilanciu sídli a kde vykonáva svoje povinnosti,
- kontaktné údaje osoby zodpovednej za farmakovigilanciu,
- žiadateľom podpísané vyhlásenie o tom, že žiadateľ má potrebné prostriedky, aby splnil požiadavky a povinnosti podľa Hlavy IX Smernice 2001/83/EK,
- odkaz na miesto, kde je uložená hlavný súbor systému farmakovigilancie lieku.
Žiadateľ alebo držiteľ môže tieto informácie spojiť do jedného vyhlásenia podpísaného žiadateľom alebo držiteľom a osobou zodpovednou za farmakovigilanciu. Ak už PSMF má číslo pridelené rozšíreným Slovníkom liekov EudraVigilance (eXtended EudraVigilance Medicinal Product Dictionary, XEVMPD), toto číslo je potrebné uviesť v prehlásení (pozri otázku 2.14).
2.8. Môžem predložiť súhrn systému farmakovigilancie v rámci ročného predĺženia registrácie lieku registrovaného podmienečne centralizovanou procedúrou?
Súhrn systému farmakovigilancie sa má predložiť ako súčasť žiadosti o ročné predĺženie registrácie lieku registrovaného podmienečne centralizovanou procedúrou podľa článku 14(7) Nariadenia (EK) č. 726/2004.
2.9. Môžem predložiť súhrn systému farmakovigilancie v rámci žiadosti o rozšírenie radu podľa Prílohy I Nariadenia (EK) č. 1234/2008? (aktualizované v júli 2012)
Súhrn systému farmakovigilancie sa má predložiť ako skupinová zmena spolu so žiadosťou o rozšírenie radu. Pre procedúry MRP/DCP, u ktorých je rozšírenie radu spojené s novou registráciou lieku, súhrn systému farmakovigilancie môže byť súčasťou žiadosti o rozšírenie radu.
2.10. Aké informácie o kontaktných údajoch pre farmakovigilanciu a o umiestnení PSMF budú zverejnené na európskom internetovom portáli? Budú zverejnené údaje osoby zodpovednej za farmakovigilanciu?
Článok 26(1)(e) Nariadenia (EK) č. 726/2004 ukladá Európskej liekovej agentúre povinnosť, aby v spolupráci s členskými štátmi zverejnila minimálne zoznam miest v EÚ, kde sú lokalizované hlavné súbory systémov farmakovigilancie a kontaktné údaje pre otázky týkajúce sa farmakovigilancie pre všetky lieky registrované v EÚ. Podľa tohto nariadenia bude EMA zverejňovať:
- pre otázky týkajúce sa farmakovigilancie:
EMA bude zverejňovať kontaktné údaje pre otázky týkajúce sa farmakovigilancie podľa údajov, ktoré boli predložené v súlade s článkom 57(2) Nariadenia (EK) 726/2004 nasledovne:
-
- e-mailovú adresu pre otázky týkajúce sa farmakovigilancie (článok 57(2), dátové pole AP.7 enquirymail),
- telefónne číslo pre otázky týkajúce sa farmakovigilancie (článok 57(2), dátové pole AP.8 enquiryphone);
- umiestnenie PSMF:
EMA bude zverejňovať údaje o umiestnení hlavných súborov systémov farmakovigilancie podľa údajov, ktoré boli predložené v súlade s článkom 57(2) Nariadenia (EK) 726/2004 nasledovne:
-
- kód pridelený PSMF (článok 57(2), dátové pole MF.2 ev_code),
- názov spoločnosti (článok 57(2), dátové pole MF.3 mflcompany),
- umiestnenie PSMF vo forme kódu krajiny (článok 57(2), dátové pole MF.10 mflcountrycode).
EMA nebude zverejňovať žiadne ďalšie údaje o osobe zodpovednej za farmakovigilanciu.
2.11. Aké zásahy do súhrnu systému farmakovigilancie vyžadujú zmenu v registrácii lieku?
Predložiť žiadosť o zmenu v registrácii lieku je nevyhnutné pri prvom zavedení súhrnu systému farmakovigilancie (pozri otázku 2.3).
Pri už existujúcom súhrne systému farmakovigilancie sa žiadosť o zmenu v registrácii lieku predkladá v súlade s odporúčaniami pre klasifikáciu zmien pri zmene QPPV, kontaktných údajov QPPV a zmene umiestnenia PSMF.
2.12. Mám zaviesť PSMF a predložiť súhrn systému farmakovigilancie pre rastlinný liek?
Povinnosť mať systém farmakovigilancie, udržiavať a na požiadanie sprístupniť hlavný súbor systému farmakovigilancie sa vzťahuje aj na tradičné rastlinné lieky. Pre tieto lieky však nie je potrebné predložiť súhrn systému farmakovigilancie. Analogicky s ostatnými liekmi musí byť hlavný súbor systému farmakovigilancie pre tradičný rastlinný liek pripravený najneskôr do 21. júla 2015.
Na ostatné rastlinné lieky, ktoré nie sú zaregistrované ako tradičné, sa vzťahuje povinnosť viesť systém farmakovigilancie a predložiť súhrn systému farmakovigilancie pri prvej registrácii lieku po 2. / 21. júli 2012, pre už registrované lieky spolu so žiadosťou o predĺženie registrácie alebo najneskôr do 2. / 21. júla 2015 (pozri otázky 2.1 a 2.2).
2.13. Mám zaviesť PSMF a predložiť súhrn systému farmakovigilancie pre homeopatický liek?
Povinnosť mať systém farmakovigilancie, udržiavať a na požiadanie sprístupniť hlavný súbor systému farmakovigilancie a predložiť súhrn systému farmakovigilancie sa nevzťahuje na homeopatické lieky registrované zjednodušenou procedúrou.
Na ostatné homeopatické lieky, ktoré nie sú registrované zjednodušenou procedúrou, sa vzťahuje povinnosť viesť systém farmakovigilancie a predložiť súhrn systému farmakovigilancie pri prvej registrácii lieku po 2. / 21. júli 2012, pre už registrované lieky spolu so žiadosťou o predĺženie registrácie alebo najneskôr do 2. / 21. júla 2015 (pozri otázky 2.1 a 2.2).
2.14. Ako môže žiadateľ alebo držiteľ získať číslo pre svoj PSMF? (doplnené v júli 2012)
Číslo PSMF je unikátny kód (EVCODE), ktorý prideľuje rozšírený Slovník liekov EudraVigilance (eXtended EudraVigilance Medicinal Product Dictionary, XEVMPD) pre konkrétny hlavný súbor a jeho umiestnenie.
Žiadateľom/držiteľom sa odporúča, aby požiadali o číslo PSMF pred podaním žiadosti, ktorou PSMF zavedú (žiadosť o novú registráciu, predĺženie registrácie alebo o zmenu v registrácii lieku), aby mohli číslo PSMF uviesť v Module 1.8.1. žiadosti.
Žiadateľ predloží informáciu o lokalizácii hlavného súboru systému farmakovigilancie elektronicky do rozšíreného Slovníka liekov EudraVigilance (XEVMPD), pričom použije schválený formát (XEVPRM) podľa kapitolu IV, článku 26, odseku 1 (a) vykonávacieho nariadenia EK. XEVMPD pri spracovaní XEVPRM pridelí umiesteniu hlavného súboru unikátny kód EVCODE (správa s EVCODE sa odošle v rámci systému). Návod na elektronické predkladanie informácií o liekoch je zverejnený na stránke EMA. Vysvetlenie nájdete aj v GVP module II, ktorý hovorí o hlavnom súbore systému farmakovigilancie.
Žiadateľ/držiteľ má uviesť číslo PSMF v Module 1.8.1. žiadosti.
Ak držiteľ spravuje dva rozdielne hlavné súbory systému farmakovigilancie lokalizované na jednom mieste, má získať z XEVMPD dva samostatné kódy EVCODE, ktoré sa vzťahujú na dva samostatné záznamy o lokalizácii rôznych PSMF. Umiestenia týchto dvoch PSMF budú identické, ale držiteľ má do poľa komentárov, ktoré je súčasťou údajov o umiestnení PSMF v XEVMPD, zadať interný odkaz, aby bolo možné rozlíšiť, ktorý EVCODE sa vzťahuje na ktorý PSMF.
Technické otázky o elektronickom predkladaní informácií podľa článku 57 nariadenia je možné zasielať na adresu art57@ema.europa.eu.
Poznámka: ŠÚKL upozorňuje držiteľov, že podľa vyššie spomínaného článku sú povinní elektronicky predkladať Európskej liekovej agentúre s využitím XEVMPD informácie o všetkých liekoch registrovaných kdekoľvek v EÚ a o všetkých zmenách týkajúcich sa týchto liekov. Podrobnejšie informácie nájdete na stránke EMA.
2.15. Existuje vzor PSMF podľa novej legislatívy vo farmakovigilancii? (doplnené v júli 2012)
Špecifický „vzor PSMF“ nebol vytvorený. Štruktúra a obsah PSMF a požiadavky na jeho aktualizáciu sú definované vo vykonávacom nariadení EK a v GVP module II.
2.16. Umiestnenie hlavného súboru systému farmakovigilancie: môže byť server s PSMF fyzicky umiestnený a spravovaný mimo EÚ, ak je validovaný, funkčný a prístupný pre európske pobočky a európsku QPPV 24 hodín denne 7 dní v týždni? (doplnené v júli 2012)
Podľa článku 5(3) vykonávacieho nariadenia EK PSMF môže byť uložený v elektronickej podobe za predpokladu, že médium, na ktorom je uložený, bude stále čitateľné a že na účely auditu a inšpekcie môže byť pripravená prehľadná tlačená verzia.
Článok 7 vykonávacieho nariadenia EK okrem toho špecifikuje, že:
- PSMF má byť lokalizovaný buď na mieste v EÚ, kde sa vykonávajú hlavné farmakovigilančné aktivity držiteľa, alebo na mieste v EÚ, kde sídli osoba zodpovedná za farmakovigilanciu;
- držiteľ zabezpečí, aby osoba zodpovedná za farmakovigilanciu mala nepretržitý prístup k PSMF;
- PSMF má byť nepretržite a ihneď dostupný pre inšpekciu na mieste, kde je udržiavaný.
Kdekoľvek je PSMF udržiavaný v elektronickej podobe v súlade s článkom 5(3), pre účely článku 7 je dostatočné, ak dáta uchovávané v elektronickej podobe sú priamo dostupné v mieste, kde je udržiavaný PSMF.
3. Plán riadenia rizík (RMP)
3.1. Musím mať vypracovaný plán riadenia rizík pri prvej žiadosti o registráciu môjho lieku?
Všetci žiadatelia, ktorí predložia žiadosť o registráciu lieku po 2. / 21. júli 2012 bez ohľadu na právny základ žiadosti o registráciu lieku, sú povinní preložiť RMP. Týka sa to aj žiadostí o registráciu generického lieku.
Ak bola žiadosť o registráciu lieku predložená pred 2. / 21. júlom 2012 a neobsahuje RMP, nie je povinné predkladať RMP v priebehu hodnotiacej procedúry.
3.2. Mám pokračovať vo vykonávaní RMP pre existujúci liek?
Ak existuje RMP pre liek zaregistrovaný pred 2. / 21. júlom 2012, držiteľ má pokračovať vo vykonávaní a aktualizácii plánu riadenia rizík podľa podrobností uvedených v príslušnom module GVP.
3.3. Mám predložiť plán riadenia rizík krátko po 2. / 21. júli 2012. Aký formát mám použiť? (aktualizované v júli 2012)
Podľa vykonávacieho nariadenia EK sa nový formát a obsah plánov riadenia rizík ma používať pre nové alebo aktualizované RMP od 10. januára 2013. Vzor RMP sa aktualizuje a zverejnenie jeho nového formátu sa očakáva v septembri 2012.
Počas prechodného obdobia môžu žiadatelia a držitelia pre nové RMP alebo ich aktualizácie použiť buď starý alebo nový formát. Ak pre liek existujú podmienky podľa článkov 21a, 22 a 22a* Smernice č. 2001/83/EK alebo článkov 9(4), 10a, 14(7) a 14(8) Nariadenia (EK) č. 726/2004, majú byť súčasťou RMP bez ohľadu na použitý formát.
* Príslušné články sú súčasťou novely Zákona č. 362/2011 Z.z., ktorou sa táto smernica preberá do slovenských právnych predpisov. Predpokladaná účinnosť je od 1. septembra 2012.
3.4. Bude súhrn môjho RMP zverejnený?
Držiteľom pripomíname, že súhrn RMP bude zverejnený na európskom liekovom portáli. Táto povinnosť sa vzťahuje aj na už registrované lieky, ktoré majú RMP. Súhrn RMP sa bude riadiť požiadavkami na formát a obsah definovanými vo vykonávacom nariadení EK a špecifikovanými v GVP module. Odporúčanie pre prípravu súhrnov RMP a podrobný plán zverejňovania súhrnov RMP sa pripravujú.
3.5. Mám predložiť RMP pre tradičný rastlinný liek?
Predloženie RMP sa pre tradičné rastlinné lieky nevyžaduje.
Pre ostatné rastlinné lieky, ktoré nebudú registrované ako tradičné, sa bude pri prvej registrácii po 2. / 21. júli 2012 vyžadovať RMP.
3.6. Mám predložiť RMP pre homeopatický liek?
Predloženie RMP sa pre homeopatické lieky registrované zjednodušenou procedúrou nevyžaduje.
Pre ostatné homeopatické lieky, ktoré nebudú registrované zjednodušenou procedúrou, sa bude pri prvej registrácii po 2. / 21. júli 2012 vyžadovať RMP.
3.7. Aký formát a obsah RMP mám použiť pri novej žiadosti o registráciu lieku prostredníctvom decentralizovanej procedúry alebo procedúry vzájomného uznávania? (doplnené v júli 2012)
Kým bude od 10. januára 2013 povinné používať nový formát a obsah RMP, formát a obsah RMP generických a hybridných liekov má byť v súlade s RMP schválených referenčnými členskými štátmi (RMS). Všetky otázky súvisiace s detailmi obsahu RMP je potrebné si vyjasniť a schváliť s RMS.
4. Štúdie bezpečnosti lieku po registrácii (PASS)
4.1. Budú sa nové postupy pre protokol, dodatky a záverečná správa zo štúdie týkať neintervenčnej štúdie bezpečnosti lieku po registrácii predloženej po 2. / 21. júli 2012?
Nové postupy na predkladanie a hodnotenie protokolov, podstatných dodatkov a záverečných správ štúdií bezpečnosti lieku po registrácii, ktoré opisujú články 107n až 107q Smernice 2001/83/EK, sa vzťahujú iba na PASS štúdie, ktoré budú po 2. / 21. júli 2012 uložené ako podmienka registrácie lieku. Tieto štúdie majú byť súčasťou RMP. V prípade liekov registrovaných centralizovanou procedúrou budú tiež uvedené v Prílohe II rozhodnutia o registrácii lieku. V prípade národne registrovaných liekov by mali byť súčasťou rozhodnutia o registrácii lieku.
4.2. Ako bude podporovaná spolupráca držiteľov pri vykonávaní spoločných štúdií?
Ak bude potrebné vykonať PASS štúdiu, ktorá sa bude týkať viacerých liekov, národné liekové agentúry a EMA budú podporovať zainteresovaných držiteľov, aby vytvorili jeden protokol štúdie a štúdiu vykonávali spoločne. Národná lieková agentúra alebo EMA môžu uložiť ako podmienku registrácie lieku buď spoločný základný (core) protokol alebo kľúčové súčasti protokolu, ktoré budú musieť dotknutí držitelia zapracovať do termínu určeného v požiadavke.
4.3. Mám štúdiu o bezpečnosti lieku po registrácii zaevidovať? (aktualizované v júli 2012)
EMA bude cez európsky liekový portál zverejňovať protokoly a verejné abstrakty PASS štúdií, ktoré budú podliehať novým postupom zahŕňajúcim PRAC. Aby sa dosiahla požadovaná úroveň transparentnosti, držiteľ bude pred začatím zberu údajov zadávať do elektronického registra neintervenčných štúdií bezpečnosti lieku po registrácii, ktorý spravuje EMA, informácie o štúdii, vrátane protokolu štúdie. To neznamená, že nebude potrebné spĺňať národné požiadavky na schválenie alebo evidenciu štúdie.
Podrobnejšie informácie o údajoch, ktoré treba zadať do elektronického registra štúdií, sú uvedené v GVP module VIII o PASS štúdiách.
4.4. Kde mám zaevidovať moju PASS štúdiu? (doplnené v júli 2012)
EMA pripraví a bude udržiavať EU PAS (Post-Authorisation Studies, postregistračné štúdie) register, ktorý umožní evidovať neintervenčné PASS štúdie, ako popisuje GVP modul VIII. Kým bude EU PAS register plne funkčný, štúdie je potrebné zaevidovať v registri štúdií ENCePP. EMA zašle potvrdenie, že prijala predložené informácie, spolu s dátumom evidencie a evidenčným číslom.
4.5. Ako sa držitelia dozvedia o individuálnych národných požiadavkách na štúdie bezpečnosti lieku po registrácii? (aktualizované v júli 2012)
Požiadavky členských štátov na predkladanie informácií o neintervenčných štúdiách bezpečnosti lieku po registrácii, ktoré držiteľ iniciuje, riadi alebo financuje dobrovoľne alebo na základe udelenej povinnosti, sú uvedené v Prílohe GVP modulu VIII.
Tieto požiadavky nezahŕňajú situáciu, kedy je štúdia vykonávaná len v jednom členskom štáte, ktorý ju vyžaduje podľa článku 22a Smernice č. 2001/83/EC. V tom prípade držiteľ predkladá návrh protokolu a ďalšie informácie o štúdii národnej kompetentnej autorite členského štátu, v ktorom štúdiu vykonáva (na Slovensku ŠÚKL-u).
Tabuľky zverejnené v Prílohe GVP modulu VIII obsahujú požiadavky na predkladanie údajov národným kompetentným autoritám, ale nie etickým komisiám a ďalším orgánom, ktorým je potrebné predložiť údaje o PASS štúdiách v súlade s národnými právnymi predpismi (na Slovensku najmä Zákon č. 576/2004 v znení platných právnych predpisov).
Poznámka: Predpokladaný termín zverejnenia požiadaviek na schvaľovanie PASS štúdie v SR je august 2012 – po schválení novely Zákona č. 362/2011 Z.z. Národnou radou, ktorou sa preberie Smernica 2010/84/EU. Príslušné ustanovenia budú známe po zverejnení novely zákona v Zbierke zákonov.
4.6. V akom formáte mám predložiť protokol PASS štúdie po 2. / 21. júli 2012? (doplnené v júli 2012)
Podľa vykonávacieho nariadenie EK sa má nový formát a obsah protokolov, abstraktov a záverečných správ neintervenčných PASS štúdií uložených ako podmienka rozhodnutia o registrácii lieku používať od 10. januára 2013. Vzhľadom na to, že v súčasnosti neexistuje iný návod pre protokoly PASS štúdií, držiteľom sa odporúča, aby pre akékoľvek protokoly predkladané po júli 2012 v súlade s požiadavkami určenými legislatívou používali nový formát a obsah určený vykonávacím nariadením EK a popísaným v GVP module VIII.
5. Správy o periodickom hodnotení bezpečnosti lieku (PSUR ) a zoznam referenčných dátumov Európskej únie (EURD)
5.1. Aký bude postup hodnotenia PSUR-ov od júla 2012?
Spoločná hodnotiaca procedúra zahŕňajúca iba národne registrované lieky nezačne v roku 2012. EMA zverejní podrobnejšie informácie v roku 2013.
Procedúry pre lieky registrované rôznymi spôsobmi sú zhrnuté nižšie:
- jeden liek registrovaný centralizovanou procedúrou (t.j. liečivo alebo kombinácia liečiv, ktoré obsahuje iba jeden liek, ktorý je registrovaný centralizovane): akýkoľvek PSUR predložený od 2. júla 2012 bude hodnotený novou procedúrou zahŕňajúcou výbor PRAC, ako je špecifikované v GVP module o PSUR-och,
- niekoľko liekov registrovaných centralizovanou procedúrou, ktoré obsahujú rovnaké liečivo alebo kombináciu liečiv a ktoré majú harmonizované termíny na predkladanie PSUR-ov: PSUR-y budú hodnotené spoločnou procedúrou zahŕňajúcou výbor PRAC,
- centrálne a národne registrované lieky, ktoré obsahujú rovnaké liečivo alebo kombináciu liečiv od termínu záväznosti zoznamu EURD: PSUR-y budú hodnotené spoločnou procedúrou zahŕňajúcou výbor PRAC,
- lieky národne registrované vo viacerých členských štátoch, ktoré obsahujú rovnaké liečivo alebo kombináciu liečiv a ktoré sú v súčasnosti hodnotené v rámci PSUR Worksharingu: ustanovenia na obdobie, kým bude zavedené spoločná procedúra hodnotenia zahŕňajúca výbor PRAC, sú uvedené na stránke HMA,
- lieky národne registrované vo viacerých členských štátoch, ktoré obsahujú rovnaké liečivo alebo kombináciu liečiv, ale v súčasnosti nie sú hodnotené v rámci PSUR Worksharingu: kým bude zavedená spoločná procedúra hodnotenia zahŕňajúca výbor PRAC, hodnotenie PSUR-ov ostane v kompetencii jednotlivých národných liekových agentúr.
PSUR-y liekov, ktoré sú registrované národnou procedúrou a iba v jednom členskom štáte, budú aj naďalej hodnotené na národnej úrovni, keďže nepodliehajú spoločnej procedúre hodnotenia.
5.2. V akom formáte mám predložiť PSUR po 2. / 21. júli 2012? (aktualizované v júli 2012)
Podľa vykonávacieho nariadenia EK sa nový formát a obsah PSUR-ov má používať od 10. januára 2013. Prechodné obdobie sa počíta podľa dátumov predkladania PSUR-ov a nie podľa ukončenia zberu údajov (data lock point). PSUR-y, ktorých termín na predloženie uplynie po skončení prechodného obdobia, majú byť predložené v novom formáte podľa vykonávacieho nariadenia EK.
Počas prechodného obdobia môžu žiadatelia a držitelia použiť buď starý (podľa Volume 9A) alebo nový (podľa vykonávacieho nariadenia EK) formát a obsah PSUR-u bez ohľadu typ hodnotiacej procedúry. V prechodnom období je prijateľné aj použitie súhrnnej premosťovacej správy (Summary Bridging Report)a dodatku k PSUR-u (addendum) podľa Volume 9A.
Povinnou súčasťou PSUR-ov, súhrnných premosťovacích správ a dodatkov k PSUR-om predložených počas tohto prechodného obdobia v starom formáte bude kritické zhodnotenie pomeru prínosu a rizika lieku, buď v samotnom PSUR-e, súhrnnej premosťovacej správe a dodatku k PSUR-u alebo ako príloha k sprievodnému listu.
5.3. Bude PSUR musieť obsahovať výpis z databázy nežiaducich účinkov (line listing)?
PSUR-y pripravené podľa nového formátu nebudú obsahovať výpis z databázy (line listing). Držiteľ ho však bude povinný predložiť na požiadanie EMA alebo národnej liekovej agentúry.
PSUR-y predložené počas 6-mesačného prechodného obdobia v starom formáte (podľa Volume 9A) majú obsahovať výpis z databázy.
5.4. Aké sú termíny na predkladanie PSUR-ov počas prechodného obdobia? (aktualizované v júli 2012)
PSUR-y sa bez ohľadu na formát predkladajú do 70 alebo 90 dní od ukončenia zberu údajov (DLP) v súlade s GVP modulom VII nasledovne:
- PSUR-y pokrývajúce obdobie do 12 mesiacov vrátane – do 70 kalendárnych dní od ukončenia zberu údajov,
- PSUR-y pokrývajúce obdobie nad 12 mesiacov – do 90 kalendárnych dní od ukončenia zberu údajov,
- termín na predloženie PSUR-u vyžiadaného liekovou agentúrou má byť uvedený v žiadosti, ak nie je, ad hoc PSUR sa predkladá do 90 dní od ukončenia zberu údajov.
Ak je DLP pred 2. / 21. júlom 2012 a PSUR má byť pri uplatnení pravidla o 60 dňoch predložený po 2. / 21. júli 2012, je možné PSUR predložiť v súlade s novými požiadavkami uvedenými vyššie.
5.5. Ako sa budú posudzovať európske a mimoeurópske nezávažné nežiaduce účinky?
Legislatíva nevyžaduje hlásenie podozrení na nezávažné nežiaduce účinky liekov, ktoré sa vyskytli mimo Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP), do databázy EudraVigilance. Počas prechodného obdobia, t.j. kým nebude vykonaný audit databázy EudraVigilance a nezavedie sa centralizované hlásenie do tejto databázy, EMA nie je povinná prijímať hlásenia podozrení na nezávažné nežiaduce účinky liekov, ktoré sa vyskytli v EHP.
Držitelia sú povinní zahrnúť prípady nezávažných nežiaducich účinkov do súhrnných tabuliek v PSUR-e, hodnotiť tieto nezávažné prípady spolu s ostatnými informáciami týkajúcimi sa bezpečnosti lieku, oznamovať závery týchto analýz liekovým agentúram a začleniť ich do príslušnej časti PSUR-u.
Liekové agentúry členských štátov môžu získavať informácie o prípadoch nezávažných nežiaducich účinkov priamo od zdravotníckych pracovníkov a pacientov a ak je to potrebné, môžu od držiteľa požadovať analýzu nezávažných nežiaducich účinkov.
5.6. Ako a komu mám predložiť PSUR? (aktualizované v júli 2012)
Kým EMA vytvorí nové úložisko PSUR-ov, držitelia predkladajú PSUR liekovým agentúram členských štátov, v ktorých je liek registrovaný.
Požiadavky jednotlivých liekových agentúr na predkladanie PSUR-ov počas prechodného obdobia sú zverejnené na stránke EMA.
PSUR-y pre lieky registrované centralizovanou procedúrou sa aj naďalej predkladajú vo formáte eCTD.
Poznámka: Štátnemu ústavu pre kontrolu liečiv sa PSUR-y predkladajú na CD vo formáte Word (.doc, .rtf) – 1ks. Ak je ŠÚKL raportér alebo referenčný členský štát pre PSUR, je potrebné predložiť aj jednu papierovú verziu.
Adresa pre predkladanie PSUR-ov je:
Štátny ústav pre kontrolu liečiv
Sekcia bezpečnosti liekov a klinického skúšania
Kvetná 11
825 08 Bratislava 26
5.7. V rozhodnutí o registrácii generického lieku je cyklus predkladania PSUR-ov špecifikovaný ako podmienka registrácie. Kým sa zverejnení zoznam EURD, mám dovtedy aj ďalej predkladať PSUR-y? (aktualizované v júli 2012)
V rozhodnutí o registrácii liekov registrovaných podľa článku 10(1) Smernice 2001/83/EC (resp. § 49 ods. 1 písm. a) Zákona 362/2011 Z.z.; do 1.12.2011 § 21 ods. 6 písm. a) Zákona 140/1998 Z.z.), bolo možné za účelom ujasnenia uviesť vyhlásenie o predkladaní PSUR-ov v súlade s cyklom referenčného lieku. Z pohľadu novej legislatívy nebude táto štandardizovaná informácia chápaná ako podmienka registrácie lieku ani ako povinnosť predkladať PSUR-y po 2. / 21. júli 2012.
Ak sa cyklus predkladania PSUR-ov pre generický liek líši od referenčného lieku, držiteľ má pokračovať v predkladaní PSUR-ov podľa schválených termínov, kým nebude zoznam EURD záväzný.
Predloženie PSUR-u pre generický si kedykoľvek môže vyžiadať aj lieková agentúra členského štátu alebo EMA, a to na základe obáv súvisiacich s bezpečnosťou lieku alebo ak po registrácii lieku nebol predložený dostatočný počet PSUR-ov, čiže je potrebné získať viac informácií o lieku.
Po zverejnení zoznamu EURD bude u niektorých generických liekov potrebné predložiť žiadosť o zmenu v registrácii, aby sa určené termíny predkladania PSUR-ov zosúladili so zoznamom EURD (pozri otázku 5.15).
5.8. Mám predložiť PSUR, ak môj liek obsahuje zaužívané („well established“) liečivo?
PSUR sa nemusí predkladať iba pre tie lieky s obsahom zaužívaného („well established“) liečiva, ktoré sú registrované podľa článku 10a Smernice 2010/83/EK, (resp. § 49 ods. 1 písm. b) Zákona č. 362/2011 Z.z.; do 1.12.2011 § 21 ods. 6 písm. b) Zákona č. 140/1998 Z.z.). Pre lieky, ktoré obsahujú známe liečivo, ale sú registrované podľa iného právneho základu, je povinné predkladať PSURy.
5.9. Mám predložiť PSUR pre rastlinný alebo homeopatický liek?
PSUR-y sa nepredkladajú pre tie rastlinné a homeopatické lieky, ktoré boli registrované zjednodušenou procedúrou podľa článkov 16a a 14 Smernice 2001/83/EK, (resp. § 64 a § 50 Zákona č. 362/2011 Z.z.; do 1.12.2012 § 21b a § 21 ods. 20 Zákona č. 140/1998 Z.z.). Táto výnimka z predkladania PSUR-ov pre tradičné rastlinné a homeopatické lieky registrované zjednodušenou procedúrou platí, ak predloženie PSUR-u nežiada lieková agentúra členského štátu, Európska komisia alebo EMA na základe obáv súvisiacich s bezpečnosťou lieku, ak po registrácii lieku nebol predložený dostatočný počet PSUR-ov alebo liečivo nie je uvedené v zozname EURD.
5.10. Odkedy bude zoznam EURD záväzný?
Zoznam EURD bude záväzný po uplynutí 6 mesiacov od jeho zverejnenia, t.j. po jeho schválení CHMP a CMDh, ktoré budú nasledovať po konzultácii s výborom PRAC. Predpokladá sa, že zoznam EURD bude zverejnený v októbri 2012 a záväzný od apríla 2013.
5.11. Kým bude zoznam EURD záväzný, mám pokračovať v predkladaní PSUR-ov?
Kým nebude inak určené v zozname EURD, ktorý bude záväzný po 6 mesiacoch od jeho zverejnenia, držitelia majú pokračovať v predkladaní PSUR-ov podľa súčasného cyklu, pokiaľ liek nepatrí do kategórie liekov, ktorým legislatíva určuje výnimku z povinného predkladania PSURov, t.j. generiká podľa článku 10(1) Smernice 2001/83/EK (resp. § 49 ods. 1 písm. a) Zákona č. 362/2011 Z.z., do 1.12.2011 § 21 ods. 6 písm. a) Zákona 140/1998 Z.z.), lieky s obsahom zaužívaného („well established“) liečiva podľa článku 10a Smernice 2001/83/EK (resp. § 49 ods. 1 písm. b) Zákona č. 362/2011 Z.z., do 1.12.2011 § 21 ods. 6 písm. b) Zákona č. 140/1998 Z.z.),homeopatiká registrované zjednodušenou procedúrou podľa článku 14 Smernice 2001/83/EK (resp. § 50 Zákona č. 362/2011 Z.z., do 1.12.2012 § 21 ods. 20 Zákona č. 140/1998 Z.z.) a tradičné rastlinné lieky podľa článku 16a Smernice 2001/83/EK (resp. § 64 Zákona č. 362/2011 Z.z., do 1.12.2012 § 21b Zákona č. 140/1998 Z.z.).
5.12. Mám predkladať PSUR, ak liečivo lieku nie je v zozname EURD?
Ak liečivo lieku nie je na publikovanom zozname EURD, držiteľ má pokračovať v predkladaní PSUR-ov podľa podmienky v registrácii lieku, ak existuje, inak podľa štandardného cyklu predkladania (t.j. každých 6 mesiacov, každý rok a potom každé 3 roky), ak nejde o generikum, zaužívaný liek („well established“), homeopatický liek registrovaný zjednodušenou procedúrou alebo tradičný rastlinný liek bez podmienok v registrácii. Okrem toho je potrebné PSUR predložiť na vyžiadanie národnej liekovej agentúry alebo EMA.
5.13. Bude sa zoznam pre PSUR worksharing a synchronizačný zoznam používať aj naďalej?
Súčasná schéma PSUR Worksharingu bude pokračovať, až kým nebude zavedená spoločná procedúra hodnotenia. Podrobnejšie informácie sú uvedené na stránke HMA, kde budú aj priebežne aktualizované.
Po zavedení spoločnej procedúry hodnotenia PSUR-ov pre národne registrované lieky sa nebude používať PSUR Worksharing a synchronizácia.
5.14. Ak sa so zavedením zoznamu EURD zmení cyklus predkladania PSUR-ov pre liek, môžem predložiť PSUR podľa nového termínu bez predloženia žiadosti o zmenu v registrácii lieku?
Držitelia majú po zverejnení zoznamu EURD predkladať PSUR-y v súlade s novými termínmi bez ohľadu na to, či sa frekvencia predkladania PSUR-ov zvýši alebo zníži. Ak je termín predkladania PSUR-ov špecifikovaný v rozhodnutí o registrácii lieku, je potrebné predložiť žiadosť o zmenu v registrácii lieku na údaj uvedený v zozname EURD do 6 mesiacov od jeho zverejnenia.
5.15. Aký typ zmeny treba použiť na zosúladenie termínov predkladania PSUR-ov so zoznamom EURD?
Na zosúladenie termínov predkladania PSUR-ov uvedených v rozhodnutí o registrácii lieku so zoznamom EURD musia držitelia podať do 6 mesiacov od zverejnenia zoznamu žiadosť o zmenu v registrácii. Odporúčanie pre predkladanie týchto zmien bude vydané v čase zverejnenia zoznamu EURD.
5.16. Kedy začne spoločná procedúra hodnotenia PSUR-ov?
Procedúra hodnotenia PSUR-ov, v ktorej bude zapojený výbor PRAC, začne pre lieky registrované centralizovanou procedúrou v júli 2012. Pre národne registrované lieky táto procedúra v roku 2012 nezačne. EMA zverejní ďalšie informácie v roku 2013, pozri aj otázku 5.1.
5.17. Musí každý PSUR hodnotený výborom PRAC prejsť aj cez CHMP alebo CMDh? (aktualizované v júli 2012)
Každé odporúčanie PRAC pre jednotlivý centralizovaný liek alebo spoločnú procedúru hodnotenia PSUR-ov, ktorého výsledkom bude zmena, pozastavenie alebo zrušenie registrácie lieku, bude prerokované CHMP, ak sa bude týkať aspoň jedného centralizovaného lieku, alebo CMDh, ak sa bude týkať iba národne registrovaných liekov.
V prípade, že PRAC odporučí zachovať registráciu lieku. nebude sa vyžadovať, aby toto odporúčanie prerokovali CHMP alebo CMDh a procedúra sa ukončí prijatím odporúčania PRAC.
5.18. V akých termínoch mám predkladať PSUR-y pre liek, ktorý bol zaregistrovaný krátko po 2. / 21. júli 2012? (doplnené v júli 2012)
Držitelia, na ktorých sa vzťahuje článok 107b smernice, musia predkladať PSUR-y od dátumu registrácie lieku. Podľa nových právnych predpisov má byť frekvencia predkladania PSURov špecifikovaná v rozhodnutí o registrácii lieku.
U liekov, kde bola žiadosť o registráciu podaná pred 2. / 21. júlom 2012, ale rozhodnutie o registrácii bolo vydané už v čase účinnosti novej legislatívy, nemusí ešte rozhodnutie o registrácii obsahovať informáciu o cykle predkladania PSUR-ov alebo odkaz na zoznam EURD.
Legislatíva určuje iba pravidlá pre tie lieky, ktoré boli registrované pred 2. / 21. júlom 2012 (článok 107c(2) smernice) a pre ktoré nebola frekvencia predkladania PSUR-ov určená ako podmienka registrácie lieku. Analogicky sa rovnaké pravidlá uplatňujú aj pre lieky, ktoré boli registrované po 21. júli 2012, ale žiadosť o registráciu bola podaná pred týmto dátumom. Pre tieto lieky sa teda PSUR-y predkladajú na vyžiadanie liekovej agentúry alebo nasledovne:
- ak liek ešte nebol uvedený na trh, každých 6 mesiacov od registrácie až do jeho uvedenia na trh;
- ak už liek bol uvedený na trh, najmenej každých 6 mesiacov počas prvých dvoch rokov od prvého uvedenia na trh, raz ročne počas nasledujúcich dvoch rokov a potom v trojročných intervaloch.
Táto frekvencia predkladania PSUR-ov sa aplikuje vtedy, ak nie je v zozname EURD alebo konkrétnom rozhodnutí o registrácii špecifikovaná inak.
5. 19. Ak ukončenie zberu údajov (DLP) PSUR-u bolo pred 2. / 21. júlom 2012, ale PSUR má byť predložený až po júli 2012, som povinný predložiť PSUR pre lieky, ktoré majú výnimku z povinného predkladania PSUR-ov? (doplnené v júli 2012)
U liekov, ktoré majú výnimku z pravidelného predkladania PSUR-ov (t.j. generické lieky, zaužívané lieky, homeopatické lieky registrované zjednodušenou procedúrou a tradičné rastlinné lieky bez podmienky v registrácii, pozri otázku 5.7), táto výnimka platí od 2. / 21. júla 2012, aj keď DLP bol pred 2. / 21. júlom, ale PSUR mal byť predložený až po 2. / 21. júli.
5.20. Mám predložiť PSUR pre „hybridný“ liek? (doplnené v júli 2012)
Na lieky registrované podľa článku 10(3) Smernice 2010/83/EK (resp. § 49 ods. 5 Zákona 362/2011 Z.z.; do 1.12.2011 § 21 ods. 11 Zákona 140/1998 Z.z., tzv. hybridná žiadosť), sa bez ohľadu na požadovanú zmenu (t.j. nová sila, nová aplikačná cesta atď.) nevzťahuje výnimka z povinnosti predkladať PSUR-y (pre lieky registrované MRP a DCP procedúrou pozri otázku 5.21). To znamená, že pre „hybridné“ lieky sa vyžaduje predloženie PSUR-u.
5.21. Môj liek je registrovaný procedúrou vzájomného uznávania alebo decentralizovanou procedúrou. Chcem si vyjasniť právny základ registrácie lieku, aby sme sa mohli zosúladiť s príslušnými požiadavkami na PSUR-y. Na koho sa mám obrátiť? (doplnené v júli 2012)
Pre lieky registrované procedúrou vzájomného uznávania alebo decentralizovanou procedúrou majú byť požiadavky na PSUR-y v súlade s požiadavkami určenými RMS. V prípade akýchkoľvek pochybností sa obráťte na RMS.
5.22. Ak predkladám PSUR podľa PSUR work sharingu, mám spolu so PSUR-om predložiť aj základný bezpečnostný profil (Core Safety Profile – CSP)? (doplnené v júli 2012)
Počas prechodného obdobia a do 10. januára 2013 je podľa vykonávacieho nariadenia komisie potrebné predkladať CSP vtedy, ak je PSUR v “starom” formáte (podľa Volume 9A). Pre PSUR-y v novom formáte sa CSP už nevyžaduje. Zoznam dokumentov vyžadovaných podľa nového formátu uvádza GVP modul VII.B.4.
5.23. Budú existujúce CSP aktualizované? (doplnené v júli 2012)
Keďže sa pre PSUR-y zavádza nový formát zameraný na hodnotenie prínosu a rizika lieku, existujúce CSP sa nebudú aktualizovať.
5.24. Kde budú zverejnené výsledky hodnotenia z PSUR work sharingu? (doplnené v júli 2012)
Výsledky hodnotení z PSUR work sharingu budú zverejnené na stránke HMA v časti venovanej projektu PSUR work sharingu a na stránke CMDh.
Držitelia majú sledovať zverejnené informácie a ak sú potrebné zmeny informácií o liekoch (SmPC, PIL), majú predložiť príslušnú žiadosť o zmenu v registrácii.
6. Sledovanie literatúry
6.1. Kedy začne EMA sledovať vybranú medicínsku literatúru?
Podľa implementačného plánu EMA pre legislatívu vo farmakovigilancii, ktorý zverejnila na svojej webovej stránke, sledovanie vybranej medicínskej literatúry pre určené liečivá nezačne v júli 2012. Podrobnejšie informácie budú zverejnené v roku 2013.
Odporúčania pre sledovanie literatúry budú pred uvedením do praxe konzultované so zúčastnenými stranami.
7. Informácie o lieku (SmPC a PIL) a čierny symbol
7.1. Kedy musím do textov SmPC a PIL zaviesť informáciu o spôsoboch hlásenia nežiaducich účinkov, prípadne aj čierny symbol a špecifické upozornenie?
Pracovná skupina QRD v súčasnosti aktualizuje vzory textov SmPC a PIL pre centralizovane a národne registrované lieky tak, aby obsahovali aj nové povinné informácie, vrátane čierneho symbolu a štandardného upozornenia pri liekoch, ktoré sú podrobne sledované, ako aj informovanie pacientov a zdravotníckych pracovníkov o potrebe hlásení podozrení na nežiaduce účinky liekov u všetkých liekov. Tieto vzory budú zverejnené a bude ich možné pripomienkovať.
Vzhľadom na to, že čierny symbol musí schváliť Európska komisia po konzultácii s výborom PRAC, nové vzory QRD budú zverejnené až po určení symbolu.
Určený symbol a štandardné upozornenia budú musieť byť súčasťou SmPC a PIL liekov, ktoré budú zvlášť sledované. Čierny symbol a štandardné upozornenia sa budú do textov dopĺňať žiadosťou o zmenu v registrácii lieku.
Podrobnejšie odporúčania a termíny na zavedenie nových vzorov, čierneho symbolu a štandardných upozornení budú vydané spolu s aktualizovanými vzormi QRD.
7.2. Ktorú verziu vzorov QRD mám používať od júla 2012?
Kým budú zverejnené aktualizované vzory QRD, žiadatelia majú používať pri predkladaní žiadostí o registráciu lieku a žiadostí o zmenu v registrácii lieku, ktoré sa týkajú textov SmPC a PIL, aktuálne dostupné vzory QRD.
8. Hlásenie nežiaducich účinkov liekov (NÚL) a detekcia signálov
8.1. Existujú požiadavky členských štátov na hlásenie závažných mimoeurópskych a nezávažných európskych prípadov nežiaducich účinkov?
Požiadavky členských štátov a EMA na hlásenie závažných mimoeurópskych a nezávažných európskych prípadov nežiaducich účinkov počas prechodného obdobia od júla 2012 do prechodu na centralizované hlásenie do databázy EudraVigilance zhŕňa tabuľka zverejnená na stránke EMA.
Poznámka: Novela zákona č. 362/2011 Z.z. už bola schválená v Národnej rade ale ešte nie je platná ani účinná. Podľa § 143a ods. 6 sa v prechodnom období majú hlásiť ŠÚKL iba na vyžiadanie.
8.2. Je potrebné v bezpečnostnej databáze evidovať zneužitie, nesprávne použitie, použitie v nesúlade s registráciou lieku, ktoré nevyvolalo nežiaducu reakciu?
Nie je potrebné hlásiť prípady predávkovania, liekových interakcií, zneužitia, nesprávneho použitia, použitia na iné neschválené indikácie („off-label“), tehotenstva a dojčenia počas liečby, ak neviedli k vzniku nežiaduceho účinku lieku, t.j. reakcie na liek, ktorá je škodlivá a nezamýšľaná.
Držiteľ však má mať zavedené postupy na zber a zaznamenávanie relevantných informácií, aby mohol detegovať signály, priebežne sledovať pomer prínosu a rizika lieku, vypracovávať PSUR-y a informovať liekové agentúry o zmenách pomeru prínosu a rizika lieku.
8.3. Plánuje sa vytvorenie špecifického nástroja pre hlásenia do databázy EudraVigilance, najmä pre malé a stredné firmy (SME)?
Špecifický nástroj je už dostupný cez EVWEB.
8.4. Prístup k terminológii MedDRA: Ako môžu SME získať prístup? Je to bez poplatku?
MedDRA je v rámci EVWEB-u voľne dostupná pre malé, ale nie pre stredné firmy. Informácie o licenčnej politike MedDRA a EudraVigilance sú dostupné na stránke EudraVigilance.
8.5. Má byť v protokole akejkoľvek postregistračnej štúdie, aj keď jej cieľom nie je hodnotenie bezpečnosti, požiadavka, aby skúšajúci zbierali všetky nežiaduce udalosti a hlásili ich držiteľovi? (doplnené v júli 2012)
GVP modul VI, kapitola VI.C.1.2. – Prepojenie s postregistračnými štúdiami – uvádza: “...držitelia majú mať zavedený systém na zber úplných a podrobných informácií o jednotlivých prípadoch a vyhodnocovať tieto informácie s cieľom určiť, či zistené nežiaduce udalosti môžu mať súvis so skúšaným (alebo poskytovaným) liekom a či majú byť vyhodnotené a spracované ako hlásenia podozrení na nežiaduce účinky.”
To znamená, že všetky nežiaduce udalosti majú byť zhromažďované držiteľom a vyhodnotené, či ide alebo nejde o podozrenie na nežiaduci účinok.
8.6. Ak sú nežiaduce účinky aktívne zisťované u pacientov, má sa držiteľ systematicky pýtať pacientov na ich názor na kauzalitu? (doplnené v júli 2012)
GVP modul VI, kapitola VI.C.2.2.11 – Hlásenia z pacientskych podporných programov a programov na výskum trhu – uvádza: “Hlásenia pochádzajúce z týchto programov sa majú považovať za vyžiadané hlásenia. Držitelia majú mať zavedené rovnaké mechanizmy ako pre ostatné vyžiadané hlásenia (pozri VI.C.2.2.2), ktoré sa využijú na spracovanie informácií a hlásenie validných prípadov nežiaducich účinkov, u ktorých existuje podozrenie, že súvisia s konkrétnym liekom.”
GVP modul VI, kapitola VI.C.2.2.2 – Vyžiadané hlásenia – uvádza: “Držitelia majú vynaložiť patričné úsilie na vybudovanie takého systému, na získavanie ďalších informácií o týchto hláseniach (pozri VI.B.3) a na zisťovanie názoru primárneho zdroja na súvislosť skúšaného (alebo poskytovaného) lieku s oznámeným nežiaducim účinkom.” To znamená, že držiteľ má vynaložiť patričné úsilie na zisťovanie názoru primárneho zdroja na kauzalitu.
8.7. Ak pacient nezhodnotí kauzalitu, má byť hlásenie automaticky považované za podozrenie na nežiaduci účinok (keďže chýba zhodnotenie kauzality primárnym zdrojom) alebo je posúdenie kauzality držiteľom dostatočné na rozhodnutie, či je hlásenie podozrením na nežiaducu reakciu alebo nežiaduca udalosť, ktorá sa nehlási? (doplnené v júli 2012)
GVP modul VI, kapitola VI.C.2.2.11 – Hlásenia z pacientskych podporných programov a programov na výskum trhu – uvádza: “Hlásenia pochádzajúce z týchto programov sa majú považovať za vyžiadané hlásenia. Držitelia majú mať zavedené rovnaké mechanizmy ako pre ostatné vyžiadané hlásenia (pozri VI.C.2.2.2), ktoré sa využijú na spracovanie informácií a hlásenie validných prípadov nežiaducich účinkov, u ktorých existuje podozrenie, že súvisia s konkrétnym liekom.”
GVP modul VI, kapitola VI.C.2.2.2 – Vyžiadané hlásenia – uvádza: “Držitelia majú vynaložiť patričné úsilie na vybudovanie takého systému, na získavanie ďalších informácií o týchto hláseniach (pozri VI.B.3) a na zisťovanie názoru primárneho zdroja na súvislosť skúšaného (alebo poskytovaného) lieku s oznámeným nežiaducim účinkom. Ak tento názor chýba, držiteľ má na základe dostupných informácií zhodnotiť, či je hlásenie validným prípadom, ktorý je treba hlásiť liekovým agentúram.”
9. Predĺženie registrácie lieku
9.1. Odkedy platia nové požiadavky, ktoré sú uvedené v aktualizovaných odporúčaniach?
Podľa prechodných opatrení EK sa povinnosť predložiť žiadosť o predĺženie registrácie lieku 9 mesiacov pred vypršaním platnosti vzťahuje na lieky, ktorých platnosť registrácie vyprší po 2. / 21. apríli 2013.
Nové požiadavky na obsah žiadosti a procedúru predĺženia registrácie, ktoré sú uvedené v aktualizovaných odporúčaniach, budú platiť od 2. / 21. júla 2012. To znamená, že každá žiadosť o predĺženie registrácie lieku predložená po 2. / 21. júli 2012 musí spĺňať nové požiadavky a bude sa postupovať podľa novej procedúry. Konečné znenie aktualizovaných odporúčaní bude zverejnené v júni 2012. PSUR, dodatok k PSUR-u (addendum), súhrnná premosťovacia správa (Summary Bridging Report) a výpis z databázy nežiaducich účinkov (line listing) sa už nebudú predkladať ako súčasť žiadosti o predĺženie registrácie lieku. Najmä v prvých mesiacoch zavedenia nových požiadaviek bude kritické zabezpečiť, aby klinický prehľad obsahoval relevantné informácie na prehodnotenie prínosu a rizika lieku.
9.2. Môžem so žiadosťou o ročné predĺženie registrácie podmienečne registrovaného lieku predložiť aj súhrn systému farmakovigilancie?
Pozri otázku 2.8.
Originálny dokument „Questions and answers“ je zverejnený na stránke EMA.
Referenčné dokumenty:
Použité skratky
ADR – Adverse Drug Reaction – nežiaduci účinok (NÚ)
CAP – Centrally Authorised Product – liek registrovaný centralizovanou procedúrou
CMDh – Coordination Group for Mutual Recognition & Decentralised Procedure - human
CSP – Core Safety Profile – základný bezpečnostný profil
DCP – Decentralised Procedure – decentralizovaná procedúra registrácie
DDPS – Detailed Description of the Pharmacovigilance System – podrobný popis systému farmakovigilancie
EC – European Commission - Európska komisia
EEA – European Economic Area – Európsky hospodársky priestor (EHP)
EMA – European Medicines Agency – Európska lieková agentúra
ENCePP -European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance – Európska sieť centier farmakoepidemiológie a farmakovigilancie
EU – European Union – Európska únia
EURD list – List of European Union Reference Dates and frequency of submission of Periodic Safety Update Reports – zoznam referenčných dátumov Európskej únie a frekvencia predkladania PSUR.
GVP – Good Pharmacovigilance Practices – správna farmakovigilančná prax
HMA – Heads of Medicinal Agencies – Spoločná platforma európskych liekových agentúr
MA – Marketing Authorisation – registrácia lieku, rozhodnutie o registrácii lieku
MAH – Marketing Authorisation Holder – držiteľ rozhodnutia o registrácii lieku
MEdDRA – Medical Dictionary for Regulatory Activities – slovník medicínsky termínov
MRP – Mutual Recognition Procedure – procedúra vzájomného uznávania
MS – Member State – členský štát
NAP – Nationally Authorised Product – liek registrovaný národnou procedúrou
PASS – Post-authorisation Safety Studies – štúdia bezpečnosti po registrácii lieku
PIL – Package Leaflet – písomná informácia pre užívateľa
PRAC – Pharmacovigilance and Risk Assessment Committee – Výbor pre hodnotenie rizík humánnych liekov
PSMF – Pharmacovigilance System Master File – hlavný súbor systému farmakovigilancie
PSUR – Periodic Safety Update Report – Správa o periodickom hodnotení bezpečnosti lieku
Q&A – Questions and Answers - otázky a odpovede
QPPV – Qualified Person responsible for Pharmacovigilance – osoba zodpovedná za farmakovigilanciu
QRD –Quality review of documents – referenčný vzor pre prípravu dokumentov
RMP – Risk Management Plan – Plán riadenia rizík
RMS – Reference Member State – referenčný členský štát
SME – Small & Medium Sized Enterprise – malý alebo stredný podnik
SmPC – Summary of Product Characteristics – súhrn charakteristických vlastností lieku
ŠÚKL – Štátny ústav pre kontrolu liečiv
XEVMPD – eXtended EudraVigilance Medicinal Product – rozšírený Slovník liekov EudraVigilance
XEVPRM – eXtended EudraVigilance Medicinal Product Report Message – rozšírená Správa o lieku do EudraVigilance
Z.z. – Zbierka zákonov
