Príloha č.2 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie, ev.č.: 2299/2005

Písomná informácia pre používateľOV

 
PLATIDIAM 0,5 mg/ml  con inf

 (cisplatinum)

 Infúzny koncentrát

DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
PLIVA - Lachema a.s.
Brno, Česká republika

ZLOŽENIE LIEKU
Liečivo: cisplatinum  (cisplatina): 0,5 mg/ml
Pomocné látky: natrii chloridum (chlorid sodný); acidum hydrochloricum (kyselina chlorovodíková) alebo natrii hydroxidum (hydroxid sodný) q.s. ad pH; aqua ad iniectabilia (voda na injekciu).

FARMAKOTERAPEUTICKÁ SKUPINA 
Cytostatikum.

CHARAKTERISTIKA 
Účinnou látkou lieku PLATIDIAM je cis-diammindichlóroplatnatý komplex (cisplatinum, cisplatina, cis-DDP), v ktorom je centrálny atóm dvojmocnej platiny obklopený dvoma chloridovými iónmi a dvoma molekulami amoniaku v polohe ”cis”.
Mechanizmus účinku cisplatiny je podobný bifunkčným alkylačným činidlám. Inhibícia syntézy DNA je spôsobená tvorbou medzireťazcových a vnútroreťazcových pevných kovalentných väzieb (cross-linking). Konečným efektom je zábrana replikácie DNA. Podobne ako väčšina cytostatík inhibuje určité imunitné procesy, avšak stimuluje cytotoxicitu makrofágov.
Farmakokinetika lieku PLATIDIAM má určité špecifické rysy vyplývajúce z vysokej reaktivity účinnej látky, ktorá so zložkami biologického prostredia tvorí rôzne typy nízko- a vysokomolekulárnych metabolitov. Cisplatina má nelineárnu farmakokinetiku, je neenzymaticky transformovaná na jeden alebo viac metabolitov. Viac ako 90% totálnej plazmatickej cisplatiny sa viaže na proteíny dve hodiny po podaní. 
Po vnútrožilovom podaní dochádza k veľmi rýchlemu transportu platiny do tkanív, kde sa zvýšene koncentruje v niektorých orgánoch (obličky, pečeň, ováriá, testes). Rovnovážny stav medzi tkanivami a telesnými tekutinami je dosiahnutý za niekoľko hodín po skončení infúzie. Platina sa vylučuje do moču, vylučovanie platiny močom prebieha dvojfázovo, pričom za prvých 24 hodín sa vylúči jedna štvrtina podaného množstva platiny.
Vo vodnom roztoku dochádza najmä pri alkylačnom pH k hydrolýze, ktorej rýchlosť môže obmedziť vyššiu koncentráciu chloridových iónov. Preto sa k infúznej liečbe volí fyziologický roztok NaCl alebo Ringerov roztok, nie však 5 % glukóza. Okrem hydrolýzy môže vo vodnom roztoku dochádzať k premene cisplatiny na trans-izomér, ktorý nemá protinádorové účinky, ale je silne mutagénny. Tieto procesy môže urýchliť svetlo. To vysvetľuje potrebu chrániť pripravené roztoky pred svetlom.

INDIKÁCIE 
Paliatívna a adjuvantná liečba malobunkového a nemalobunkového bronchogénneho   
karcinómu, testikulárnych nádorov, nádorov ovárií (štádium III. a IV.), cervixu,  
endometria, prostaty, karcinómov močového mechúra, melanómov, sarkómov, nádorov 
v orofaciálnej oblasti, karcinómov mozaikového epitelu a malígnych lymfómov.   
PLATIDIAM môže byť aplikovaný deťom od 6 mesiacov, mladším podľa modifikovaných  
schém.

KONTRAINDIKÁCIE 
PLATIDIAM je kontraindikovaný u pacientov s hypersenzitivitou na cisplatinu a ďalšie zlúčeniny obsahujúce platinu, príp. pri precitlivenosti na ktorúkoľvek inú zložku, pri zníženej renálnej funkcii, útlme kostnej drene, zlyhaní krvného obehu, u chorých, u ktorých došlo k alergickým prejavom počas predchádzajúceho podávania cisplatiny. PLATIDIAM je kontraindikovaný ďalej u pacientov s dehydratáciou, zhoršeným sluchom, exsikózou, varicellou, infekciou herpes zoster, ochorením  dna, prekonaním nedávnych alebo súčasných infekcií alebo prítomnosťou na cisplatine dependentných periférnych neuropatiách. 
Musí byť garantovaná striktná kontracepcia mužov i žien.

NEŽIADUCE ÚČINKY 
Hlavným nežiaducim prejavom je nefrotoxicita, ktorá je kumulatívna a závisí od veľkosti podanej dávky. Objavuje sa v priebehu druhého týždňa liečby a je charakterizovaná zvýšenými hodnotami močoviny a kreatinínu v plazme a zníženými hodnotami klírensu kreatínu. Zmeny sú väčšinou reverzibilné. Zaistenie dostatočnej hydratácie a manitolovej diurézy znižuje toxicitu a umožňuje vyššie dávkovanie pri dobrej znášanlivosti.
Ďalšími nežiaducimi účinkami sú: 
Myelosupresia, ktorá je väčšinou ľahkého a reverzibilného charakteru a je závislá na dávke. 
Ototoxicita, ktorá sa vyskytuje asi u 30% liečených chorých pri dávkach 50 mg/m2 a vyšších, prevažne detí s prejavom tinitu a poruchami sluchu, zvlášť v oblasti vysokých frekvencií. Je kumulatívna, môže byť ireverzibilná a niekedy obmedzená len na jedno ucho.
Neurotoxicita, najmä po opakovanej aplikácii, kedy  bola pozorovaná periférna neuropatia (obvykle bilaterálna) so stratou hmatu, zriedkavo chuti, dotykovej citlivosti a zraku, zriedkavo retrobulbárna neuritída, cerebrálne poruchy (konfúznosť, nejasná reč, spazmy, paralýza, strata esenciálnych cerebrálnych funkcií, napr. pamäte).
Neurotoxické manifestácie môžu byť reverzibilné, ale v 30 % aj ireverzibilné.
Gastrointestinálna toxicita: Nevoľnosť a vracanie sa vyskytujú takmer u všetkých chorých 1 až 4 hodiny po aplikácii. Prejavy odznievajú v priebehu 24 hodín, niekedy však môžu pretrvať aj niekoľko dní. Tento nežiaduci účinok je možné utlmiť súčasným podávaním antiemetik typu blokátorov 5-HT3-receptoru, tzv.  setrónov, napr. ondansetron, granisetron alebo tropisetron. Môžu sa tiež objaviť bolesti brucha a hnačky, zriedka reverziblné zvýšenie pečeňových enzýmov.
Výskyt hyperurikémie sa popisuje asi u 30% liečených s maximom 3. až 5. deň po podaní cisplatiny. K profylaxii a terapii tohto javu je možné použiť niektoré z urikostatík, napr. alopurinol. 
Kardiotoxicita: zriedkavo poruchy rytmu, bradykardia, srdcová insuficiencia.
Alergické reakcie:  v niektorých prípadoch krátko po začatí liečby môže dôjsť k anafylaktickej reakcii a tachykardii, sprevádzanej poklesom tlaku, dušnosťou, opuchom v tvári, kedy je potrebné podať adrenalín, kortikosteroidy a antihistaminiká.
Okulárna toxicita: zriedkavo sa môže objaviť počas kombinovanej terapie s cisplatinou slepota. Papiloedém so zrakovými poruchami je zriedkavý a reverzibilný po prerušení liečby.
Bola popísaná tiež hypokalcémia a zmeny hladiny magnézia na podklade zvýšených strát magnézia pri poškodení tubulov. Klinicky sa prejaví svalovými zášklbmi a tetániou.

V prípade zvýšenej intenzity nežiaducich účinkov je nutné postupovať individuálne, znížiť dávky, prípadne liečbu prerušiť.

INTERAKCIE 
Súčasným podávaním iných cytostatík alebo rádioterapie môže byť potencovaný myelosupresívny účinok lieku PLATIDIAM. Výsledky niektorých štúdií ukázali možnosť potenciácie účinku žiarenia pri súčasnej liečbe cisplatinou.
Cisplatina a antihypertenzívna terapia furosemidom, hydralazínom, diazoxidom alebo propranolom potencujú nefrotoxitu. Súčasná aplikácia nefrotoxických (cefalosporíny) alebo ototoxických (aminoglykozidy) liekov potencuje toxický efekt cisplatiny na uvedené orgány.
S výnimkou pacientov liečených dávkami cisplatiny vyššími ako 60 mg/m2, u ktorých je diuréza nižšia ako 1000 ml/24 hodín, nesmie byť diuréza forsírovaná kľučkovými diuretikami pre možnosť ďalšieho renálneho poškodenia a ototoxicity.
Vírusové vakcíny sa majú aplikovať najskôr 3 mesiace po ukončení terapie cisplatinou. Súčasné použitie antihistaminík, buklizínu, cyklizínu, loxapínu, eklizínu, fenotiazínu, tioxanténu a trimetobenzamidu môže maskovať symptómy ototoxicity podobné závratom a tinitu. 
Pred a počas liečby s liekom PLATIDIAM sa odporúča zvýšená opatrnosť najmä pri renálne vylučovaných látkach, napr. cytostatikách ako bleomycín a metotrexát, nakoľko cisplatina môže redukovať ich renálne vylučovanie.
Ak sa podáva cisplatina s alopurinolom, kolchicínom, probenecidom alebo sulfinpyrazonom, dávkovanie uvedených liekov musí byť upravené, nakoľko cisplatina zvyšuje hladiny kyseliny močovej.
Bolo popísané, že v prípade podania cisplatiny pred infúziou paklitaxelu došlo k zníženiu klírensu paklitaxelu o 70-75%. V niektorých prípadoch sa zaznamenalo zníženie plazmatických hladín lítia po liečbe cisplatinou v kombinácii s bleomycínom a etopozidom. Preto sa odporúča pri podávaní tejto kombinácie monitorovať plazmatické hladiny lítia. 

DÁVKOVANIE  A SPÔSOB PODÁVANIA
PLATIDIAM 0,5 mg/ml, con inf sa aplikuje zásadne formou pomalej kvapôčkovej infúzie. Liek PLATIDIAM je vodný izotonický roztok a musí byť aplikovaný len intravenózne alebo intraarteriálne. Na riedenie sa volí 0,9% fyziologický roztok NaCl,  5% roztok glukózy v 0,45% roztoku NaCl, Ringerov   roztok.
Po zlyhaní hydratácie by sa mal použiť 5% roztok manitolu s 0,45% fyziologickým roztokom. Neriedené roztoky sa nesmú aplikovať intravenózne. V priebehu aplikácie je dôležité infúzne roztoky chrániť pred svetlom.
Dospelí a deti:
Dávkovanie závisí od typu ochorenia, očakávaného terapeutického účinku, individuálnej odpovede a súčasného použitia iných cytostatík. Pre dospelých a deti sa najčastejšie odporúčajú nasledujúce dávkovacie možnosti: v intravenóznej infúzii trvajúcej 6 – 8 hodín jednotlivá dávka 50 – 120 mg/m2 každé 3 – 4 týždne alebo 15 – 20 mg/m2  päť po sebe nasledujúcich dní každé 3 – 4 týždne.
Dávkovanie pri kombinovanej terapii musí byť prispôsobené príslušnému terapeutickému režimu.
Obvyklá dávka cisplatiny je 20 mg/m² a viac raz za 3 týždne. Dávka musí byť redukovaná pri renálnej insuficiencii alebo depresii kostnej drene.
Je žiaduca dostatočná hydratácia 2 – 12 hodín pred aplikáciou cisplatiny a najmenej 6 hodín po nej. Z tohto dôvodu sa odporúča infúzia fyziologického roztoku alebo 0,45% roztoku NaCl s 5% glukózou rýchlosťou približne 100 – 200 ml/hod. V priebehu posthydratácie má byť diuréza 100 – 200 ml/hod a v prípade nedostatočnej diurézy musí byť forsírovaná aplikáciou manitolu (375 ml 10% manitolu). Manitol alebo diuretiká sa vyžadujú pri dávkach cisplatiny vyššej ako 60 mg/ m² povrchu tela. Potom má pacient vypiť dostatočné množstvo tekutín v priebehu nasledujúcich 24 hodín, aby bola garantovaná dostatočná diuréza.

UPOZORNENIE 
PLATIDIAM môže byť podávaný iba kvalifikovaným lekárom, ktorý je s aplikáciou platinových liekov oboznámený a má príslušné skúsenosti s protinádorovou terapiou.
Renálne, hepatálne, hematopoetické funkcie a sérové elektrolyty musia byť vyšetrené pred začiatkom terapie, v jej priebehu a po ukončení terapie. Rovnako je potrebné vyšetriť audiogram v odpovedajúcich intervaloch.
Zvláštna starostlivosť je nevyhnutná u pacientov s bakteriálnym a/alebo vírusovým ochorením.
Roztok pre infúzie sa nesmie miešať s ďalšími látkami a liekmi.
Liek PLATIDIAM počas gravidity a laktácie je kontraindikovaný. V predklinických testoch na zvieratách bol zistený embryotoxický a teratogénny vplyv cisplatiny a možný prestup do materského mlieka.
Predávkovanie
Pri predávkovaní možno očakávať výskyt toxických účinkov popísaných vyššie vo zvýšenej miere.
Hydratácia a osmotická diuréza pomôže redukovať toxicitu cisplatiny, ak je uskutočnená  
okamžite po predávkovaní. V prípadoch predávkovania je možná dialýza substancie do 3  
hodín po jej aplikácii.
V prípade predávkovania (200 mg/m2 dávky a vyššie) sa priamo ovplyvní respiračné  
centrum a môže sa objaviť život ohrozujúce respiračné zlyhanie a poruchy acidobázy  
vďaka prechodu cez hematoencefalitickú bariéru.

Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Cisplatina reaguje s kovovým hliníkom a vytvára čierne precipitáty platiny. Je preto potrebné vyhýbať sa použitiu ihiel, katétrov, a infúznych setov s obsahom hliníka.
Antioxidanty môžu inaktivovať cisplatinu v infúznom sete.
Vyžaduje sa opatrnosť pri manipulácii (používať rukavice, masky, ochranný odev a digestor). Je potrebné zabrániť kontaminácii kože a slizníc cisplatinou. Kontaminované miesta sa musia umyť veľkým množstvom vody a mydlom. Pri pálení natrieť kožu krémom. Tehotné ženy sa musia vyvarovať kontaktu s cisplatinou.
Cisplatina je inaktivovaná teplotou 8000 C alebo zriedením vo veľkom objeme vody na dobu 48 hodín.

VAROVANIE 
Liek nesmie byť používaný po uplynutí času použiteľnosti vyznačenom na obale.

BALENIE 
Veľkosť balenia:  1 x 10 mg/20 ml,  1 x 25 mg/50 ml,  1 x 50 mg/100 ml
                       10 x 10 mg/20 ml,  5 x 25 mg/50 ml

UCHOVÁVANIE 
Liek PLATIDIAM  je potrebné uchovávať v pôvodnom obale v tme pri teplote do 250C.
Zásadne nie je dovolené ho uchovávať pri teplote nižšej ako je izbová.

DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE
Apríl 2007