Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2013/03643 SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1. NÁZOV LIEKU Cilest tablety 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Liečivo: norgestimatum 0,250 mg a ethinylestradiolum 0,035 mg v 1 tablete. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1. 3. LIEKOVÁ FORMA Tableta Okrúhle ploché tablety, na oboch stranách majú vyrazené „C250“. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikácie Hormonálna antikoncepcia. 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania Účinnosť perorálnej antikoncepcie Pri dodržaní dávkovacieho režimu bez vynechávania tabliet je možnosť gravidity menšia než 1 % (1 gravidita/100 pacientorokov). Typická miera zlyhania je v skutočnosti 5 % v prvom roku. Možnosť gravidity sa zvyšuje s každou vynechanou tabletou počas menštruačného cyklu. Spôsob podania Dospelí 21-dňový režim Aby sa dosiahla maximálna účinnosť antikoncepcie, tablety sa musia užívať každý deň v rovnakom čase, napr. pred spaním. Tablety sa užívajú 1-krát za deň počas 21 dní. Žena sa môže na začiatku rozhodnúť, či užije prvú tabletu na prvý alebo piaty deň menštruačného cyklu alebo prvú nedeľu po začiatku menštruačného krvácania. Možné spôsoby začatia: 1. deň menštruácie: V úvodnom cykle sa prvá tableta užije 1. deň menštruačného cyklu (1. deň menštruačného krvácania) a žena postupne užíva všetky tablety v blistri. Potom nasleduje 7-dňový interval, počas ktorého sa tablety neužívajú. Počas tejto prestávky možno očakávať krvácanie. Po 7 dňoch prestávky sa má začať užívať nové balenie Cilestu bez ohľadu na to, či sa dostavilo krvácanie alebo sa krvácanie ešte neskončilo. Pri tomto spôsobe dávkovania nie je až do konca prvého cyklu potrebná žiadna ochrana proti gravidite. 5. deň menštruácie: Lepšiu znášanlivosť a nižší výskyt nepravidelného krvácania je možné docieliť začatím užívania tabliet piaty deň menštruačného krvácania. Ďalšie užívanie potom prebieha podľa vyššie uvedeného postupu (každý ďalší blister sa začína užívať po 7-dňovej prestávke). V tomto prípade je počas prvých siedmich dní užívania tabliet nevyhnutná ešte dodatočná ochrana pred graviditou. Prvá nedeľa po 1. dni menštruácie: Aby sa zvýšilo pohodlie žien, ktoré užívajú antikoncepciu (ľahko zapamätateľný rytmus užívania, absencia krvácania počas víkendov), je možné využiť schému tzv. „nedeľného štartu”. V tomto prípade začne žena v prvom antikoncepčnom cykle užívať tablety prvú nedeľu po začiatku menštruačného krvácania (ak začne krvácať v nedeľu, začína užívanie v ten istý deň). Ďalšie užívanie prebieha podľa vyššie uvedeného postupu, t.j. prvá tableta každého ďalšieho blistra pripadá vždy na nedeľu. Pri tomto spôsobe užívania musí žena, od začiatku menštruačného cyklu až do užitia prvých siedmich tabliet, používať aj inú antikoncepčnú metódu. Použitie u detí Bezpečnosť a účinnosť lieku Cilest sa stanovila u žien v reprodukčnom veku. Predpokladá sa, že bezpečnosť aj účinnosť sú rovnaké u postpubertálnych dievčat mladších ako 16 rokov, ako aj u 16- ročných a starších žien. Liek sa neindikuje na použitie pred prvou menštruáciou. Použitie u starších žien Liek sa neindikuje ženám po menopauze. Prechod z iného perorálneho kontraceptíva Pri prechode z iného kombinovaného kontraceptíva sa má Cilest začať užívať medzi 1. až 7. dňom po užití poslednej aktívnej tablety z predchádzajúceho perorálneho antikoncepčného cyklu. Pred začatím užívania Cilestu v žiadnom prípade nesmie uplynúť doba bez užívania tabliet dlhšia ako 7 dní. Ak uplynulo viac ako 7 dní medzi poslednou užitou aktívnou tabletou predchádzajúceho cyklu a prvou užitou tabletou nového cyklu, má sa používať spoľahlivá doplnková nehormonálna metóda antikoncepcie dovtedy, kým sa neužije bez prerušenia 7 aktívnych tabliet. Ak došlo k pohlavnému styku počas uvedeného dlhšieho intervalu a antikoncepcia sa nepoužívala, má sa zvážiť možnosť prípadného oplodnenia. Pri prechode z perorálnej antikoncepcie obsahujúcej iba gestagén sa má užívanie lieku Cilest začať prvý deň nasledujúci po užití poslednej aktívnej tablety. Nie je nutné používať dodatočný nehormonálny spôsob antikoncepcie počas prvých 7 dní. Lekári majú odporučiť oboznámenie sa s písomnou informáciou pre používateľky pri prechode na inú formu hormonálnej antikoncepcie (napr. transdermálna antikoncepcia, injekčná forma antikoncepcie atď.). Podávanie po pôrode Ženy, ktoré nemôžu dojčiť, majú začať užívať perorálnu antikoncepciu najskôr po uplynutí 3 týždňov po pôrode (pozri časti 4.6 a 4.4). Podávanie po potrate alebo interupcii Po interupcii alebo spontánnom potrate do 20. týždňa gravidity sa môže začať podávať perorálna antikoncepcia ihneď. Nie je potrebná ani doplnková metóda antikoncepcie. Pacientka má byť upozornená, že ovulácia môže začať v priebehu 10 dní od interrupcie alebo spontánneho potratu. Po indukovanom alebo spontánnom potrate v 20. týždni gravidity alebo po ňom sa začína podávať perorálna antikoncepcia 21. deň po potrate alebo prvý deň prvej spontánnej menštruácie. Nasledujúcich 7 dní prvého cyklu musia byť súčasne použité nehormonálne kontraceptíva. Vo výnimočných prípadoch, ak existujú zdravotné dôvody pre okamžitú spoľahlivú antikoncepciu, užívanie Cilestu sa môže začať 1 týždeň po potrate, ale treba vziať do úvahy zvýšené riziko výskytu trombembolickej príhody v bezprostrednom období po potrate (pozri časť 4.4). Odporúčanie v prípade vynechania tablety Ak žena zabudne užiť jednu tabletu (medzi tabletami nemá byť rozpätie väčšie ako 24 hodín), vynechaná tableta sa má užiť hneď, ako si na to žena spomenie. Nasledujúca tableta sa má užiť vo zvyčajnom čase. To znamená, že počas jedného dňa sa môžu užiť dve tablety. Ak žena vynechá dve tablety v prvom alebo druhom týždni užívania, má užiť dve tablety v deň, kedy si na to spomenie a dve tablety nasledujúci deň. Potom užije jednu tabletu denne podľa pokynov, až kým nedoužíva celé balenie. Okrem toho má použiť aj inú doplnkovú spoľahlivú nehormonálnu antikoncepčnú metódu dovtedy, kým užije bez prerušenia tablety 7 dní za sebou. Ak žena vynechá dve tablety v treťom týždni, ihneď má začať užívať nové balenie. Okrem toho má použiť aj inú doplnkovú spoľahlivú nehormonálnu antikoncepčnú metódu dovtedy, kým užije bez prerušenia tablety 7 dní za sebou. Ak žena vynechá tri tablety kedykoľvek počas prvých troch týždňov užívania, ihneď má začať užívať nové balenie. Okrem toho má použiť aj inú doplnkovú spoľahlivú nehormonálnu antikoncepčnú metódu dovtedy, kým užije bez prerušenia tablety 7 dní za sebou. Medzimenštruačné krvácanie alebo špinenie Ak sa vyskytne medzimenštruačné krvácanie alebo špinenie, nemusí sa podávanie lieku prerušiť. Tento typ krvácania zvyčajne vymizne po treťom cykle, ale môže sa líšiť u jednotlivých žien. Ak medzimenštruačné krvácanie pretrváva, má sa vyhľadať odborný lekár. V prípade, ak sa neobjaví krvácanie z vynechania, nemusí sa podávanie lieku prerušiť. Ak boli tablety užité správne, vynechanie krvácania nie je nevyhnutne znakom gravidity. Napriek tomu sa má vylúčiť možná gravidita. Podávanie v prípade vracania / hnačky Ak sa vyskytne vracanie do 3 hodín po užití tablety Cilest, alebo ak závažná hnačka trvá dlhšie ako 24 hodín, účinnosť antikoncepcie nemusí byť dostatočná a má sa použiť aj doplnková nehormonálna metóda antikoncepcie dovtedy, kým žena užije bez prerušenia 7 tabliet počas 7 dní za sebou. Ak pretrváva vracanie a/alebo hnačka, má sa vyhľadať odborná pomoc, pretože účinnosť perorálnej antikoncepcie môže byť oslabená. 4.3 Kontraindikácie Kombinovaná perorálna antikoncepcia sa nemá užívať pri výskyte niektorého z nižšie uvedených stavov. Ak sa niektorý z týchto stavov objaví v priebehu užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie, užívanie sa má okamžite ukončiť. • Tromboflebitída alebo trombembolické príhody • Predchádzajúci výskyt hlbokej venóznej tromboflebitídy alebo trombembolických príhod • Známa dedičná a získaná trombofília (pozri časť 4.4) • Mozgovocievne ochorenia alebo ochorenia koronárnych artérií • Migréna s fokálnymi neurologickými symptómami • Karcinóm prsníka alebo podozrenie na karcinóm prsníka • Komplikované chlopňové srdcové ochorenie • Pretrvávajúce hodnoty krvného tlaku . 160 mmHg systolický alebo . 100 mmHg diastolický • Diabetes mellitus s postihnutím ciev • Karcinóm endometria alebo iné známe zhubné nádory závislé od estrogénov alebo podozrenie na ich výskyt • Nediagnostikované abnormálne krvácanie z rodidiel • Cholestatická žltačka alebo výskyt žltačky počas gravidity v minulosti • Akútne alebo chronické hepatocelulárne ochorenie s poruchou pečeňových funkcií • Adenómy alebo karcinómy pečene • Gravidita alebo suspektná gravidita • Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní Perorálne kontraceptíva NECHRÁNIA pred infekciou HIV (AIDS), ani pred žiadnym iným pohlavne prenosným ochorením. Odporúča sa, aby pred začatím užívania perorálnej antikoncepcie, ako aj pravidelne počas neho, žena absolvovala dôkladné fyzikálne vyšetrenie. Má sa odobrať úplná osobná a rodinná anamnéza. Opakované medzimenštruačné krvácanie alebo nečakané krvácanie z pošvy si vyžaduje podrobnejšie zhodnotenie zdravotného stavu. Fajčenie a vek Fajčenie cigariet zvyšuje riziko závažných kardiovaskulárnych príhod pri užívaní kombinovanej perorálnej antikoncepcie. Toto riziko sa zvyšuje s vekom, najmä u žien starších ako 35 rokov, a s počtom vyfajčených cigariet. Ženy staršie ako 35 rokov, ktoré fajčia, nemajú z toho dôvodu užívať kombinovanú perorálnu antikoncepciu, vrátane lieku Cilest. Zdravotný stav Pri zvažovaní rizík a prínosov užívania perorálnej antikoncepcie má byť lekár oboznámený s nasledujúcimi stavmi, ktoré môžu zvýšiť riziko komplikácií spojených s užívaním perorálnej antikoncepcie: - stavy, ktoré zvyšujú riziko vzniku venóznych trombembolických komplikácií, ako napr. dlhodobá imobilizácia alebo operačný výkon, - rizikové faktory arteriálnych ochorení, ako sú fajčenie, vysoký krvný tlak (pretrvávajúce hodnoty krvného tlaku .140 mmHg systolický alebo . 90 mmHg diastolický), obezita a hyperlipidémia - diabetes mellitus, - ťažké depresie alebo ich výskyt v minulosti, - fajčenie. Riziko kardiovaskulárnych komplikácií sa zvyšuje s vekom a s počtom vyfajčených cigariet. Trombembolické a iné cievne poruchy Je známe, že s užívaním perorálnej antikoncepcie súvisí zvýšené riziko trombembolických a trombotických ochorení. V klinických štúdiách porovnávajúcich ženy, ktoré užívajú a neužívajú perorálnu antikoncepciu, sa zaznamenalo relatívne riziko 3 pri prvej epizóde povrchovej venóznej trombózy, 4 - 11 pri hlbokej venóznej trombóze alebo pľúcnej embólii a 1,5 - 6 u žien s predispozíciou na venóznu trombembolickú chorobu. Štúdie ukázali, že relatívne riziko je o niečo nižšie: približne 3 pri nových prípadoch a 4,5 pri nových prípadoch vyžadujúcich si hospitalizáciu. Riziko trombembolickej choroby, spojené s užívaním perorálnej antikoncepcie, nesúvisí s dĺžkou užívania a vymizne, keď sa tablety prestanú užívať. Pri užívaní perorálnej antikoncepcie sa zaznamenalo 2-4-násobne vyššie relatívne riziko pooperačných trombembolických komplikácií. Relatívne riziko venóznej trombózy u žien s predispozíciou na toto ochorenie je 2-krát vyššie než u žien, ktoré neužívajú perorálnu antikoncepciu. Ak je to možné, užívanie perorálnej antikoncepcie sa má prerušiť najmenej 4 týždne pred plánovanou operáciou. Perorálna antikoncepcia sa nemá užívať aspoň 2 týždne po operácii, ktorá je spojená so zvýšeným rizikom trombembolických príhod a pretrvávajúcou imobilizáciou. Keďže je obdobie tesne po pôrode spojené so zvýšeným rizikom trombembolických príhod, nemá sa podávať perorálna antikoncepcia ženám, ktoré nemôžu dojčiť skôr, ako uplynú 3 týždne po pôrode. Po indukovanom alebo spontánnom potrate do alebo po 20 týždňoch gravidity sa perorálna antikoncepcia môže začať podávať až na 21. deň po potrate alebo v prvý deň spontánnej menštruácie, ak nastane skôr ako na 21. deň. Relatívne riziko arteriálnej trombózy (napr. mozgová príhoda a infarkt myokardu) sa zvyšuje v prítomnosti iných rizikových faktorov, ako sú fajčenie, vysoký krvný tlak, hyperlipidémia, obezita, diabetes mellitus, v minulosti sa vyskytujúca preeklamptická toxémia a vyšší vek. Používanie perorálnych kontraceptív, obsahujúcich 50 mikrogramov estrogénu alebo viac, súvisí s výskytom týchto závažných cievnych komplikácií. Riziko vzniku cievneho ochorenia môže byť nižšie pri používaní perorálnej antikoncepcie s nižším obsahom estrogénu a gestagénu, aj keď to nebolo úplne potvrdené. Riziko závažných kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov sa zvyšuje s vekom a fajčením a je výrazne vyššie u žien vo veku nad 35 rokov. Ženám, ktoré užívajú perorálnu antikoncepciu, sa odporúča, aby nefajčili. U niektorých žien, ktoré užívajú perorálnu antikoncepciu, sa zaznamenalo zvýšenie krvného tlaku. Štúdie s perorálnymi kontraceptívami, ktoré obsahujú 50 mikrogramov estrogénu a viac, potvrdzujú, že zvýšený krvný tlak sa vyskytuje skôr u starších užívateliek a pri dlhodobom užívaní. U mnohých žien sa zvýšený krvný tlak upraví na normálne hodnoty po ukončení užívania perorálnej antikoncepcie. Výskyt hypertenzie sa zaznamenal u žien, ktoré už užívali perorálnu antikoncepciu, aj u žien, ktoré ju ešte neužívali. U žien s hypertenziou (pretrvávajúce hodnoty systolického tlaku 140-159 mmHg alebo pretrvávajúce hodnoty diastolického tlaku 90-99 mmHg) sa má krvný tlak upraviť vhodnou liečbou ešte pred začatím podávania perorálnej antikoncepcie. Ak sa výrazne zvýši a pretrváva tlak krvi (. 160 mmHg systolický alebo . 100 mmHg diastolický) a nemôže byť primerane kontrolovaný, má sa podávanie perorálnej antikoncepcie ukončiť. Vo všeobecnosti, ženy, u ktorých sa počas podávania antikoncepcie rozvinie hypertenzia, majú prejsť na nehormonálnu antikoncepciu. Ak iné antikoncepčné metódy nie sú vhodné, podávanie hormonálnej antikoncepcie môže pokračovať v kombinácii s antihypertenzívnou liečbou. Počas podávania hormonálnej antikoncepcie sa odporúča pravidelné monitorovanie krvného tlaku. V súvislosti s užívaním perorálnej antikoncepcie sa zaznamenali údaje o trombóze sietnice. Užívanie perorálnej antikoncepcie sa má prerušiť pri nevysvetlenej prechodnej, čiastočnej alebo celkovej strate videnia, pri náhlom exoftalme alebo diplopii, pri edéme papily zrakového nervu alebo cievnom poškodení sietnice. Ihneď sa musia vykonať diagnostické a terapeutické opatrenia. Ochorenia pečene a žlčových ciest Aby sa mohla nasadiť perorálna antikoncepcia, musia uplynúť najmenej tri mesiace po tom, ako sa po prekonaní akéhokoľvek zápalu pečene normalizovali pečeňové testy. Výskyt benígnych aj malígnych nádorov pečene (adenómy pečene a hepatocelulárne karcinómy) je zriedkavý. Klinické štúdie poukázali na zvýšené riziko hepatocelulárnych karcinómov pečene u žien užívajúcich perorálnu antikoncepciu. Ruptúra benígneho adenómu pečene môže zapríčiniť smrť krvácaním do brušnej dutiny. Pri užívaní perorálnej antikoncepcie boli hlásené ochorenia žlčníka, vrátane cholecystitídy a cholelitiázy. Karcinómy pohlavných orgánov a prsníka V prípade nediagnostikovaného, trvalého alebo opakovaného abnormálneho krvácania z pošvy sa má urobiť príslušné vyšetrenie na vylúčenie prípadnej malignity. Vykonalo sa veľké množstvo epidemiologických štúdií, zameraných na výskyt karcinómu prsníka, endometria, vaječníkov a krčka maternice u žien, ktoré užívali perorálnu antikoncepciu. Aj keď sú údaje rôzne, väčšina štúdií potvrdzuje, že používanie perorálnej antikoncepcie nesúvisí s celkovým zvýšením rizika karcinómu prsníka. V niekoľkých štúdiách sa zaznamenalo zvýšenie relatívneho rizika karcinómu prsníka, najmä v mladšom veku. Toto zvýšené relatívne riziko súviselo s dĺžkou užívania. Metaanalýzou 54 epidemiologických štúdií sa zistilo, že ženy, ktoré súčasne užívajú kombinovanú perorálnu antikoncepciu, alebo ju užívali počas uplynulých desiatich rokov, majú zvýšené riziko diagnostikovania karcinómu prsníka, napriek tomu, že aj metastázujúce karcinómy majú tendenciu lokalizovať sa do prsníkov. Z týchto údajov nie je možné usudzovať, či je pozorované riziko dôsledkom skoršieho diagnostikovania karcinómu prsníka u stálych užívateliek, alebo biologických účinkov hormonálnej antikoncepcie, alebo kombinácie oboch faktorov. Táto metaanalýza taktiež poukazuje na vek, v ktorom ženy prestávajú užívať kombinovanú perorálnu antikoncepciu, ako na významný rizikový faktor karcinómu prsníka. Čím je vek ženy, v ktorom prestane užívať perorálnu antikoncepciu, vyšší, tým väčší počet karcinómov prsníka sa diagnostikuje. Dĺžka užívania bola menej významná. Lekár sa má porozprávať so ženou a zvážiť možné zvýšenie rizika karcinómu prsníka voči prínosom kombinovanej perorálnej antikoncepcie. Niektoré štúdie uvádzajú, že užívanie perorálnej antikoncepcie súvisí so zvýšením rizika nádorov krčka maternice, vrátane rakoviny krčka maternice, v určitej populácii žien. Avšak stále pretrvávajú rozdielne názory na to, do akej miery môže byť táto skutočnosť dôsledkom rozdielneho sexuálneho správania a iných faktorov. Účinky na metabolizmus Perorálna antikoncepcia môže zapríčiniť zníženie glukózovej tolerancie. Tento účinok priamo súvisí s dávkou estrogénu. Okrem toho gestagény môžu zvýšiť sekréciu inzulínu a vyvolať inzulínovú rezistenciu. Tento účinok je rôzny a závisí od gestagénnych činiteľov. Avšak u žien-nediabetičiek perorálna antikoncepcia nemá vplyv na metabolizmus glukózy. Kvôli vyššie uvedeným účinkom je potrebné pozornejšie sledovať ženy so sklonom k diabetu mellitus a diabetičky, pokiaľ užívajú perorálnu antikoncepciu. U malého množstva žien môže počas užívania tabliet pretrvávať hypertriglyceridémia. U žien, ktoré užívajú perorálnu antikoncepciu, boli hlásené zmeny v sérových hladinách triglyceridov a hladinách lipoproteínov. Bolesť hlavy Výskyt migrény alebo exacerbácie migrény, alebo bolesti hlavy nového charakteru, ktoré sa vracajú, pretrvávajú alebo sú závažné, vyžadujú prerušenie užívania perorálnej antikoncepcie a vyšetrenie pacientky. Nepravidelné krvácanie U žien, ktoré užívajú perorálnu antikoncepciu, najmä počas prvých troch mesiacov užívania, sa môže vyskytnúť medzimenštruačné krvácanie, špinenie a/alebo nedostavenie sa ukončenia menštruácie. Musia sa zvážiť nehormonálne príčiny, prípadne vylúčiť nádorové ochorenie alebo gravidita. U niektorých žien sa v súvislosti s užívaním perorálnej antikoncepcie môže vyskytnúť amenorea alebo oligomenorea, najmä ak sa u nich už predtým objavili tieto poruchy. Chloazma Zriedkavo sa môže objaviť, najmä u žien, u ktorých sa vyskytla počas gravidity. Ženy so sklonom ku chloazme sa počas užívania lieku Cilest nemajú vystavovať slnečnému žiareniu alebo ultrafialovým lúčom. Chloazma nebýva vždy úplne reverzibilná. Obsah laktózy Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek. 4.5 Liekové a iné interakcie Interakcie Zmeny v účinnosti antikoncepcie súvisiace so súčasným podaním iných liekov: Niektoré lieky alebo rastlinné prípravky môžu znížiť plazmatickú koncentráciu antikoncepčných hormónov, a tým znížiť účinnosť hormonálnej antikoncepcie alebo zvýšiť medzimenštruačné krvácanie. Ak žena užívajúca hormonálnu antikoncepciu užije takýto liek alebo rastlinný prípravok, má sa jej odporučiť použitie prídavnej antikoncepcie alebo iná metóda antikoncepcie. Zníženie plazmatických koncentrácií antikoncepčných hormónov sa pozorovalo po súbežnom podaní s liekmi, ktoré indukujú enzýmy metabolizujúce antikoncepčné hormóny, vrátane CYP3A4, a s niektorými liekmi, ktorých mechanizmus interakcií nie je zrejmý. Niektoré lieky alebo rastlinné prípravky, ktoré môžu znížiť účinnosť hormonálneho kontraceptíva, zahŕňajú: • niektoré antiepileptiká (napr. karbamazepín, eslikarbazepín acetát, felbamát, oxkarbazepín, fenytoín, rufinamid, topiramát), • (fos)aprepitant, • barbituráty, • bosentan, • griseofulvin, • niektoré (resp. kombinácia) inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir, ritonavir, inhibítory proteázy posilnené ritonavirom), • niektoré inhibítory HCV proteázy (napr. boceprevir, telaprevir), • modafinil, • niektoré nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (napr. nevirapín), • rifampicin a rifabutin, • ľubovník bodkovaný. Kolesevelam: Zistilo sa, že kolesevelam, sekvestrant žlčových kyselín, podávaný spolu s kombinovanou hormonálnou perorálnou antikoncepciou významne znižuje AUC etinylestradiolu. Ak sa antikoncepcia užila 4 hodiny pred kolesevelamom, nepozorovala sa žiadna interakcia. Zvýšenie hladiny hormónov v plazme súvisiace so súčasným podaním liekov: Niektoré lieky a grapefruitový džús môžu zvýšiť plazmatické hodnoty etinylestradiolu, ak sú podané súčasne. Príklady zahŕňajú: • paracetamol, • kyselinu askorbovú, • inhibítory CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, flukonazol a grapefruitový džús), • etorikoxib, • niektoré inhibítory HIV proteázy (napr. atazanavir, indinavir), • inhibítory HMG-CoA reduktázy (atorvastatín, rosuvastatín a.i.), • niektoré nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (napr. etravirín). Zmeny plazmatických hodnôt súčasne podaných liekov: Kombinované hormonálne kontraceptíva môžu tiež ovplyvniť farmakokinetiku iných liekov, ak sa užívajú súčasne. Príklady liekov, ktorých plazmatické hodnoty môžu byť zvýšené (z dôvodu inhibície CYP), zahŕňajú: • cyklosporín, • omeprazol, • prednizolón, • selegilín, • teofylín, • tizanidín, • vorikonazol. Príklady liekov, ktorých plazmatické hodnoty môžu byť znížené (kvôli indukcii glukuronidácie), zahŕňajú: • paracetamol, • kyselinu klofibrovú, • lamotrigín (pozri nižšie), • morfín, • kyselinu salicylovú, • temazepam. Lamotrigín: Preukázalo sa, že kombinované hormonálne kontraceptíva výrazne znižujú koncentráciu lamotrigínu v plazme, ak je užívaný súčasne, pravdepodobne z dôvodu indukcie glukuronidácie lamotrigínu. Môže to obmedziť kontrolu záchvatov kŕčov, takže môže byť potrebná úprava dávkovania lamotrigínu. Lekárom sa odporúča, aby s pacientkami konzultovali písomné informácie súčasne užívaných liekov a tak získali informácie o interakciách s hormonálnymi kontraceptívami alebo o možnosti enzýmových zmien a možnej potrebe úpravy dávky. Laboratórne testy Niektoré testy zamerané na funkciu štítnej žľazy a pečene a niektoré krvné testy môžu byť ovplyvnené perorálnou antikoncepciou. • Zvýšená hladina protrombínu a faktorov II, VII, VIII, IX, X, XII a XIII, znížená hladina antitrombínu 3, zvýšená agregabilita krvných doštičiek vyvolaná noradrenalínom. • Zvýšená hladina globulínu viažuceho tyroxín (TBG), čo vedie k zvýšeniu cirkulujúceho celkového tyreoidálneho hormónu meraného jódom naviazaným na proteíny (PBI), kolónou T4 alebo rádioimunologickým testom. Voľná väzbová kapacita sérových bielkovín viažucich T3 je znížená, čo odráža zvýšený TBG, hladina voľného T4 je nezmenená. • Zvýšená hladina iných väzbových proteínov v sére. • Zvýšené množstvo globulínov viažucich pohlavné hormóny, čo vedie k zvýšeniu hladín celkových cirkulujúcich pohlavných steroidov, avšak voľné alebo biologicky aktívne hladiny sú znížené alebo zostávajú nezmenené. • Hladina lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL-C) a celkový cholesterol (celkový-C) môžu byť zvýšené, lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL-C) môžu byť zvýšené alebo znížené, pomer LDL- C/HDL-C môže byť znížený a triglyceridy môžu zostať nezmenené. Tieto účinky sa vzťahujú na dávky estrogénu a progestínu, a k progestínovému typu antikoncepcie. • Glukózová tolerancia môže byť znížená. • Hladina kyseliny listovej v sére môže byť v dôsledku používania perorálnej antikoncepcie znížená. Môže to mať klinický význam, ak žena otehotnie v krátkom čase po prerušení perorálnej antikoncepcie. 4.6 Fertilita, gravidita a laktácia Gravidita Cilest je kontraindikovaný počas gravidity. Epidemiologické štúdie uvádzajú, že sa nezvyšuje riziko vrodených chýb u detí narodených ženám, ktoré pred graviditou užívali perorálnu antikoncepciu. Väčšina nedávno vykonaných štúdií taktiež nezaznamenala teratogénne účinky, ako sú napr. anomálie srdca alebo znížený počet končatín, ktoré sa skúmali pri neúmyselnom použití počas včasného štádia gravidity. Laktácia Antikoncepčné hormóny a/alebo ich metabolity sa môžu vylučovať do materského mlieka. Okrem toho kombinované hormonálne kontraceptíva užívané v popôrodnom období, môžu narúšať laktáciu znižovaním množstva a kvality materského mlieka. Ak je to možné, má sa matke počas laktácie odporučiť, aby neužívala v období laktácie liek Cilest, ani iné kombinované hormonálne kontraceptíva a aby používala iné formy antikoncepcie, kým dieťa nie je úplne odstavené. 4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje Cilest nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. 4.8 Nežiaduce účinky Bezpečnosť Cilestu bola skúmaná u 1 891 zdravých žien v plodnom veku, ktoré boli zaradené do 5 klinických štúdií (2 randomizované aktívne kontrolované štúdie a 3 nekontrolované otvorené štúdie) a užili aspoň jednu dávku Cilestu ako antikoncepciu. V 3 štúdiách boli subjekty sledované až po 24. cyklus a v ďalších 2 štúdiách boli subjekty sledované až po 12. cyklus. V týchto štúdiách bolo možné na základe priebehu krvácania a charakteristiky cyklu určiť nasledujúce nežiaduce reakcie na liek a incidenciu bolo možné určiť iba na základe jedného liečebného cyklu (v cykle) a nie celkovo: nauzea, gastrointestinálne poruchy (hlásené ako nauzea alebo vracanie), vracanie, dysmenorea, metrorágia, abnormálne krvácanie z vynechania, amenorea, a diarea (diarea bola identifikovaná ako nežiaduci účinok počas postmarketingových skúseností). Ďalšia nekontrolovaná štúdia (N=8 331) hlásila iba nežiaduce reakcie na liek v jednom cykle a bola zahrnutá iba do výpočtu incidencie nežiaducich reakcií na liek v jednom cykle. Pre tieto nežiaduce reakcie na liek v cykle boli vypočítané zlúčené incidencie z cyklov 1, 3, 6, 12 a 24 a určila sa najvyššia incidencia v cykle (1. cyklus pre všetky nežiaduce reakcie okrem vracania a hnačky), ktorá sa použila na určenie kategórie frekvencie nežiaducej reakcie na liek. Na základe zlúčených údajov o bezpečnosti z týchto klinických štúdií boli najčastejšie hlásené (t.j. . 5 % incidencia) nežiaduce účinky (s % incidencie): bolesť hlavy (27,9 %), vaginálna infekcia (7,5 %), výtok z genitálií (6,0 %) a bolesť prsníkov (5,7 %). Všetky nežiaduce reakcie v cykle, okrem amenorey, boli veľmi časté (. 10 %) v 1. cykle (dysmenorea: 40,4 %; nauzea: 29,1 %; metrorágia: 26,3 %; gastrointestinálne poruchy [hlásené ako nauzea alebo vracanie]: 24,6 %; abnormálne krvácanie z vynechania: 16,9 % a vracanie: 7,0 %). S výnimkou vracania a dysmenorey, incidencia týchto nežiaducich účinkov bola najvyššia v 1. cykle a časom v ďalších cykloch poklesla (na základe údajov o incidencii v cykloch 1, 3, 6, 12 a 24). V neskorších cykloch sa zvýšila incidencia vracania, kým dysmenorea zotrvala na relatívne stabilnej úrovni a po čase mierne poklesla. Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky (. 5 % incidencia) identifikované počas postmarketinfových skúseností s tabletami norgestimátu a etinylestradiolu (incidencia zo zlúčených údajov z klinických štúdií) boli diarea (11,8 %) a bolesť chrbta (5,4 %1). Incidencia diarey bola v klinických štúdiách hlásená po cykloch, preto jej bola priradená kategória frekvencie na základe najvyššej incidencie v cykle (12. cyklus). Tabuľka A zobrazuje všetky nežiaduce reakcie, vrátane vyššie spomenutých nežiaducich reakcií na liek, ktoré boli hlásené pri používaní Cilestu v klinických štúdiách alebo počas postmarketingových skúseností s tabletami norgestimátu a etinylestradiolu. Kategórie frekvencií sú dané nasledovne: veľmi časté (. 1/10); časté (. 1/100 až < 1/10); menej časté (. 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (. 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); a neznáme (z dostupných údajov). 1 Táto vypočítaná hodnota incidencie môže byť mierne vyššia ako aktuálna incidencia, pretože viac ako jeden prípad, ktorý bol hlásený v tej istej štúdii, bol označený podľa MedDRA názvoslovia ako „bolesť chrbta“. Je možné, že ten istý subjekt/-y mohol hlásiť viac ako 1 prípad, a preto mohol byť viackrát započítaný pod prednostný názov „bolesť chrbta“. Tabuľka A: Nežiaduce reakcie na liek Trieda orgánových systémov Nežiaduce reakcie na liek Kategória frekvencií Veľmi časté (. 1/10) Časté (. 1/100 až < 1/10) Menej časté (. 1/1 000 až < 1/100) Zriedkavé (. 1/10 000 až < 1/1 000) Neznáme1 Infekcie a nákazy Infekcia močového traktu, vaginálna infekcia Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikova- ných novotvarov (cysty a polypy) Cervikálna dysplázia1 Cysta v prsníku Nádor v prsníku1, hepatálny adenóm1, benígny nádor prsníka1, fokálna nodulárna hyperplázia1, fibroadenóm prsníka1 Poruchy imunitného systému Hypersenzitivita Poruchy metabolizmu a výživy Zadržiavanie tekutín Kolísanie telesnej hmotnosti, znížená chuť do jedla, zvýšená chuť do jedla Porucha chuti do jedla Dyslipidémia Psychické poruchy Depresia, nervozita, zmeny nálady, insomnia Úzkosť, poruchy libida Poruchy nervového systému Bolesť hlavy Migréna, závraty Synkopa, parestézia Cerebrovaskulárna príhoda1, kŕče Poruchy oka Poškodenie zraku, suché oči Trombóza retinálnych vén1, intolerancia kontaktných šošoviek Poruchy ucha a labyrintu Závrat Poruchy srdca a srdcovej činnosti Palpitácie Tachykardia Infarkt myokardu1 Trieda orgánových systémov Nežiaduce reakcie na liek Kategória frekvencií Veľmi časté (. 1/10) Časté (. 1/100 až < 1/10) Menej časté (. 1/1 000 až < 1/100) Zriedkavé (. 1/10 000 až < 1/1 000) Neznáme1 Poruchy ciev Trombóza1, hypertenzia, návaly horúčavy Arteriálna trombembólia Hlboká žilová trombóza1 Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Dyspnoe Pulmonálna embólia1 Poruchy gastrointesti- nálneho traktu Poruchy gastrointesti- nálneho traktu2,3, vracanie4 diarea4, nauzea3 Bolesť gastrointestinálneho traktu, bolesť brucha, brušná distenzia, zápcha, flatulencia Pankreatitída Poruchy pečene a žlčových ciest Hepatitída1 Poruchy kože a podkožného tkaniva Akné, vyrážka Alopécia, hirzutizmus, urtikária, pruritus, erytém, zmeny farby kože Hyperhidróza, citlivosť na svetlo Angioedém, nodózny erytém, nočné potenie Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Svalové kŕče, bolesť končatín, bolesť chrbta Myalgia Poruchy reprodukčného systému a prsníkov Dysmenorea3, metroragia3, abnormálne krvácanie z vynechania3 Amenorea3, výtok z genitálií, bolesť prsníkov Výtok z prsníkov, zväčšenie prsníkov, ovariálna cysta, vulvovaginálna suchosť Vaginálny výtok Potlačená laktácia Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Bolesť v hrudi, edém, asténia5 Laboratórne a funkčné vyšetrenia Zvýšenie telesnej hmotnosti Zníženie telesnej hmotnosti 1 Pozri časť 4.4 a príslušnú podkapitolu. 2 Hlásené ako nauzea alebo vracanie. 3Incidencia nežiaducej reakcie na liek hlásenej v cykle; kategória frekvencie založená na najvyššej zlúčenej incidencii v 1. liečebnom cykle. 4Incidencia nežiaducej reakcie na liek hlásenej v cykle; kategória frekvencie založená na najvyššej zlúčenej incidencii v 12. liečebnom cykle. 5 Názov vyššej úrovne; kategória frekvencie založená na incidencii najčastejšie použitého prednostného názvu v rámci názvu vyššej úrovne pre asténiu zo zlúčených údajov z klinických štúdií, menovite únava. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. 4.9 Predávkovanie Po užití väčšieho počtu tabliet perorálnej antikoncepcie sa nezaznamenali závažné chorobné účinky. Predávkovanie môže spôsobiť nevoľnosť, vracanie a u mladých dievčat vaginálne krvácanie. Špecifické antidotum neexistuje a liečba je symptomatická. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Hormonálne kontraceptívum ATC kód: G03AA11 Napriek tomu, že sú farmakologické účinky estrogénov a gestagénov prítomných vo všetkých perorálnych kontraceptívach známe, názory na presný mechanizmus ich pôsobenia, okrem inhibície ovulácie, sú rôzne. Cilest účinkuje prostredníctvom mechanizmu gonadotropínovej supresie estrogénnym a gestagénnym pôsobením etinylestradiolu a norelgestromínu, metabolitu norgestimátu. Primárnym mechanizmom účinku je potlačenie ovulácie, no účinnosť lieku podporuje aj ovplyvnenie cervikálneho hlienu, motility vajíčkovodu a endometria. Farmakologické štúdie o väzbách na receptory a na globulíny viažuce pohlavné hormóny (SHBG), ako aj štúdie u zvierat a ľudí, ukázali, že norgestimát (NGM) ako i norelgestromín, čo je hlavný metabolit norgestimátu v sére po perorálnom podaní, prejavuje vysokú gestagénnu aktivitu a minimálnu vnútornú androgenitu, čo dokazuje selektívne pôsobenie lieku Cilest. Norgestimát v kombinácii s etinylestradiolom nepôsobí proti estrogénmi vyvolanému zvýšeniu globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SHBG), čo má za následok zníženú hladinu voľného testosterónu v sére v porovnaní s východiskovými hodnotami. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpcia Norgestimát a etinylestradiol sa po perálnom podaní rýchlo absorbujú. Po podaní jednorazovej či viacnásobnej dávky (v troch cykloch) lieku Cilest sérové koncentrácie norgestimátu ostávajú pod kvantitatívnym limitom hodnotenia (0,1 ng/ml), čo je podmienené rýchlym metabolizmom (pozri Metabolizmus). Jeho metabolity, norelgestromín a norgestrel, sa v krvi nachádzajú v merateľných koncentráciách, pričom ich maximálna hladina v sére sa dosiahne približne 1,5 hodiny po užití dávky. Expozícia norelgestromínu je úmerná veľkosti dávky po podaní norgestimátu v dávkach 0,180 až 0,250 mg. Sérové koncentrácie etinylestradiolu sú merateľné do 0,5 hodiny po dávkovaní; maximálna hladina sa dosiahne približne 1,2 hodiny po užití dávky. Distribúcia Norelgestromín a norgestrel sa vo vysokej miere viažu na sérové bielkoviny (> 97 %). Norelgestromín sa viaže na albumín, ale nie na SHBG, kým norgestrel sa viaže predovšetkým na SHBG a v oveľa menšej miere na albumín. Etinylestradiol sa extenzívne viaže na sérový albumín. V štúdiách sa zistilo, že absencia väzby norelgestromínu na SHBG je jedinečná v porovnaní s inými gestagénmi v perorálnych kontraceptívach a zohráva kľúčovú úlohu v zvyšovaní jeho biologickej aktivity. Na rozdiel od toho, norgestrel, ktorý vzniká z norgestimátu, sa významne viaže na SHBG, čo obmedzuje jeho biologickú aktivitu. Uvedené zistenia, spolu so selektivitou norelgestromínu voči receptorom progesterónu, naznačujú, že prítomnosťou tohto metabolitu je možné vysvetliť unikátny klinický profil norgestimátu. Metabolizmus Norgestimát sa rýchlo metabolizuje mechanizmom “first-pass” efektu (črevným a/alebo pečeňovým) na norelgestromín (jeho maximálna koncentrácia v sére sa pozoruje do 2 hodín) a na norgestrel. Oba metabolity sú farmakologicky aktívne gestagény. Etinylestradiol sa metabolizuje na viaceré hydroxylované metabolity a ich glukuronidové a sulfátové konjugáty. Eliminácia Norelgestromín a norgestrel, ako aj etinylestradiol sa postupne metabolizujú a ich metabolity sa vylučujú renálnou a fekálnou cestou. Polčas vylučovania v ustálenom stave je 10 až 15 hodín pre etinylestradiol, 24,9 hodín pre norelgestromín a 45 hodín pri norgestrel. Po podaní 14C-norgestimátu sa vylúčilo 47 % izotopom značenej látky močom a 37 % stolicou. Farmakokinetika ustáleného stavu Po podaní 0,250 mg norgestimátu a 0,035 mg etinylestradiolu bola denná expozícia (priemerná AUC0–24 h) v rovnovážnom stave (podľa neviazaných na SHBG sérových hladín) 18,1 h ng/ml pre norelgestromín a 3,64 h ng/ml pre norgestrel. Po podaní perorálnej dávky 0,150 mg levonorgestrelu/0,030 mg etinylestradiolu priemerná denná expozícia v rovnovážnom stave (podľa neviazaných na SHBG sérových hladín) bola 18,9 h ng/ml pre norgestrel. Expozícia voči norgestrelu po podaní 0,250 mg norgestimátu a 0,035 mg etinylestradiolu zodpovedá expozícii po dávke levonorgestrelu (asi 30 mikrogramov) v kombinácii s etinylestradiolom. 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti S každým liečivom lieku Cilest samostatne a aj v ich kombinácii boli vykonané súhrnné štúdie toxicity. Tieto štúdie zahŕňajú štúdie s jednorazovým podaním liečiva viacerým druhom zvierat, štúdie s opakovaným podávaním liečiva potkanom v trvaní 2 rokov, psom – 7 rokov a opiciam – 10 rokov. Uskutočnili sa reprodukčné, vývojové a genetické štúdie toxicity. Výsledky ukazujú, že akútna perorálna dávka LD50 norgestimátu (NGM) a etinylestradiolu (EE) u potkanov je vyššia než 5 g/kg, čo poukazuje na veľmi nízky stupeň akútnej toxicity a široké rozmedzie bezpečnosti. V štúdiách s opakovaným podávaním liečiva bežným laboratórnym zvieratám (potkany, psy, opice) v pomere NGM + EE až 10:1 pri štúdiách subchronickej toxicity (3-mesačné štúdie s dávkovaním ~ 1000-krát prevyšujúcim klinické dávkovanie) a v pomere až 5:1 v štúdiách chronickej toxicity (2-ročné štúdie s dávkovaním ~ 100-krát prevyšujúcim klinické dávkovanie), sa získali porovnateľné výsledky, pokiaľ ide o zníženie počtu cyklov alebo menštruácie, nižšiu hmotnosť maternice a vaječníkov, vyššiu hmotnosť pečene a hypofýzy, nižšiu hladinu cholesterolu v sére a nižšie parametre erytrocytov, pričom sa usudzuje, že väčšina primárnych účinkov vo vzťahu k liečbe je podmienená zvýšeným farmakologickým pôsobením NGM + EE, prípadne starnutím všeobecne. V dlhodobých štúdiách sa zvýšený výskyt nádorov prsníkovej žľazy a lentikulárnej opacity u potkanov (2-ročná štúdia s dávkovaním až 600-krát prevyšujúcim klinické dávkovanie) pripisoval účinku vyvolanému vysokou dávkou, ktorý pravdepodobne nemá význam z hľadiska optimálneho farmakologického dávkovania. V mierne zvýšenom počte sa pozorovali leiomyómy (fibroidy) u psov v 7-ročnej štúdii s dávkami až 25-krát prevyšujúcim klinické dávkovanie. Tieto nádory sú najčastejšie vyskytujúce sa spontánne novotvary reprodukčného systému u samíc psov a zjavne sú podmienené predávkovaním organizmu estrogénom; nie je pravdepodobné, že by k ich vzniku dochádzalo pri optimálnych farmakologických dávkach. Zároveň sa v 7-ročnej štúdii na psoch pozorovala lentikulárna opacita nesúvisiaca s veľkosťou dávky. Hoci tento jav je u psov normálny, vo všeobecnosti máva dlhšie obdobie latencie. Novotvary pozorované v 10-ročnej štúdii na opiciach (s dávkovaním až 50-krát prevyšujúcim klinické dávkovanie) sa vyskytujú ojedinele a spravidla v rozličných orgánoch; v odbornej literatúre sa uvádzajú podobné údaje o spontánnom výskyte. V reprodukčných štúdiách pozorované účinky na fertilitu, materské a fetálne parametre ako aj na laktáciu (súvisiace s veľkosťou dávky) sú potvrdením očakávanej reakcie na farmakologické pôsobenie tejto skupiny antikoncepčných látok; boli pozorované pri dávkovaní v rámci farmakodynamického rozsahu. Embryoletalita a odchýlky kostry u potkanov sa pozorovali bez zvýšenia počtu mimogenitálnych anomálií. NGM + EE sa nepovažuje za teratogén. Pri NGM + EE, NGM a jeho primárnom metabolite norelgestromíne (NGMN) sa nezistilo nič, čo by naznačovalo ich mutagénny potenciál. Záverom možno konštatovať, kombinácia norgestimátu (NGM) a etinylestradiolu (EE) u laboratórnych zvierat preukázala určité predklinické účinky, ktoré sa pozorovali pri neprimerane veľkej expozícii vo vzťahu k maximálnej humánnej expozícii, prípadne boli výsledkom nadmerne silných farmakologických účinkov pri dávkovaní vyššom, než je terapeutické dávkovanie, čo poukazuje na malý význam vo vzťahu ku klinickému použitiu. 6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE 6.1 Zoznam pomocných látok lactosum anhydricum, amylum pregelatinosum, magnesii stearas, indigocarmini lacca aluminica 6.2 Inkompatibility Údaje nie sú dostupné. 6.3 Čas použiteľnosti 3 roky 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte pri teplote do 25 °C. 6.5 Druh obalu a obsah balenia Vnútorný obal: PVC/ALU blister s označením dní, uzavretý ALU/PE, papierové puzdro na blister. Vonkajší obal: papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľky. Veľkosť balenia: 1x21 tabliet 3x21 tabliet 6x21 tabliet Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh. 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzania s liekom Žiadne zvláštne požiadavky. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne. 7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Johnson & Johnson, s. r. o. Karadžičova 12, 821 08 Bratislava Slovenská republika 8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO 17/0132/91-C/S 9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE Dátum prvej registrácie: 15. marec 1991 Dátum posledného predĺženia registrácie: 27. apríl 2006 10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU Február 2014