sk

Oznam o nových údajoch o liekoch CELEBREX a ONSENAL (celekoxib) a COX-2 30.12.2004

Oznam o nových údajoch o liekoch CELEBREX a ONSENAL (celekoxib) a COX-2 inhibítoroch.

Kardiovaskulárne riziko

Európska lieková agentúra (EMEA) vydala dňa 17.12., 22.12. a 23.12.2004 tlačové správy o nových poznatkov o liekoch CELEBREX a ONSENAL. Tieto lieky obsahujú liečivo celekoxib patriace do skupiny nesteroidných protizápalových látok, tzv. selektívnych COX-2 inhibítorov - koxibov. V Slovenskej republike je registrovaný liek CELEBREX v sile 100 mg a 200 mg pre liečbu osteoartritídy (osteoartrózy) a reumatoidnej artritídy. Liek ONSENAL je registrovaný v Európskej únii ako tzv. orphan liek (liek-sirota, liek na zriedkavé ochorenia) na liečbu zriedkavého ochorenia - vrodenej adematóznej polypóze.

Otázky a odpovede ohľadne Celekoxibu / cox 2-inhibítorov

Prečo sa EMEA znovu zaoberala Celekoxibom  / Cox 2-inhibítormi?

Európska lieková agentúra (EMEA) bola prvýkrát upovedomená o celosvetovom stiahnutí Vioxxu (rofekoxib, liečivo inhibujúce cyklooxygenázu-2, COX-2 inhibítor) v septembri 2004.

Toto stiahnutie ešte zvýšilo záujem ohľadne kardiovaskulárnej bezpečnosti COX-2 inhibítorov. Európska komisia postúpila tento problém EMEA a jej vedeckému výboru, Komisii pre humánne lieky (CHMP), na zhodnotenie. 21.12.2004 dostala EMEA k dispozícii súhrnné údaje z dvoch klinických štúdií (APC a PreSAP) skúšajúcich celekoxib. Hoci tieto údaje nie sú konzistentné alebo konečné, naznačujú, že zvýšené riziko závažných kardiovaskulárnych udalostí pozorované v APC štúdii môže byť závislé na dávke a dĺžke trvania liečby. Na základe týchto súhrnných údajov sa EMEA/CHMP rozhodla urýchliť prehodnotenie COX-2 inhibítorov.

Čo je celekoxib?

Celekoxib je selektívne COX-2 nesteroidné protizápalové liečivo (NSAID). Je účinnou látkou v liekoch Celebrex a Onsenal.

Celebrex (100mg, 200 mg) sa používa na liečbu osteoartritídy a reumatoidnej artritídy. Je zaregistrovaný vo väčšine krajín Európskej únie.

Onsenal (200 mg, 400 mg) sa používa na liečbu vrodenej adematóznej polypózy.

3.         Čo sú COX-2 inhibítory?

Protizápalové látky sú dostupné už veľa rokov a sú dôležité v liečbe artritídy a mnohých iných bolestivých stavov. Jednou nevýhodou protizápalových liekov je ich potenciál vyvolávať nežiaduce účinky v žalúdku a črevách (gastrointestinálne nežiaduce účinky), ktoré v zriedkavých prípadoch môžu byť závažné (napr. vredy alebo krvácania), alebo dokonca smrteľné. COX-2 selektívne inhibítory sú relatívne novým typom protizápalových liekov, u ktorých sa verilo, že spôsobujú menej gastrointestinálnych nežiaducich účinkov ako staršie „neselektívne“ lieky. Údaje, ktoré vyšli najavo o rofekoxibe a celekoxibe zvýšili záujem o vyššie riziko kardiovaskulárnych udalostí (vrátane infarktu myokardu a mozgovej príhody) u tejto skupiny liekov.

4.         Aké riziko ukázali klinické štúdie?

Do jednej štúdie, Adenoma Prevention with Celecoxib Trial (APC - Prevencia adenómov celekoxibom) bolo zaradených 2400 pacientov s priemernou dĺžkou liečby 33 mesiacov, ktorí užívali denne 400 mg alebo 800 mg celekoxibu. Táto štúdia ukázala zvýšené kardiovaskulárne riziko (infarkt myokardu a mozgová porážka), ktoré zdá sa môže byť vo vzťahu k dávkovaniu celekoxibu, s 2,5-násobným zvýšením u nižšej dávky a 3,4-násobným zvýšením pri vyššej dávke. Tieto údaje o relatívnom riziku môžu byť vyjadrené v termínoch absolútneho rizika u populácie zúčastňujúcej sa klinického skúšania, napr. riziko (incidencia) u pacientov, ktorí dostávali celekoxib alebo placebo. Počas trojročného trvania štúdie sa v skupine, ktorá dostávala  placebo vyskytli závažné kardiovaskulárne udalosti u 0,9% pacientov (6 zo 679 pacientov). U pacientov liečených 200 mg celekoxibu dvakrát denne malo závažné kardiovaskulárne udalosti 2,2% (15 z 685 pacientov) v porovnaní s 3,0% (20 zo 671 pacientov) v skupine, ktorá dostávala 400 mg celekoxibu dvakrát denne. Celkove zvýšené riziko a riziko pre dve dávkové skupiny bolo pozorované po 10-12 mesiacoch liečby celekoxibom.

Druhá štúdia s podobným usporiadaním a trvaním, Prevention of Spontaneous Adenoma Polyps (PreSAP - Prevencia spontánnych adenopolypov), ktorá zahŕňala 933 pacientov, ktorí dostávali 400 mg celekoxibu dvakrát denne a 628 pacientov, ktorí dostávali placebo, neposkytla celkovo ani v jednotlivých skupinách žiadny dôkaz o zvýšenom riziku závažných kardiovaskulárnych udalostí. V skupine s placebom 1,8% (11 z 628) pacientov malo závažnú kardiovaskulárnu udalosť, zatiaľ čo v skupine, ktorá dostávala 400 mg celekoxibu raz denne počas troch rokov malo závažnú kardiovaskulárnu udalosť1,7% (16 z 933).

Dôvod pre rozdielny výsledok týchto dvoch štúdií nie je zrejmý. Jedným z možných dôvodov by mohol byť rozdiel v prítomnosti rizikových faktorov pre kardiovaskulárne ochorenia medzi účastníkmi týchto dvoch štúdií. Na ďalšie vyhodnotenie možných dôvodov dostaneme podrobné údaje zo štúdií, ktoré budeme ďalej vyhodnocovať.

Záverom, tieto predbežné údaje ukazujú nekonzistentné výsledky. Očakávame ďalšie údaje. Preto v súčasnosti nie je možné urobiť relevantné závery o vzťahu medzi celekoxibom a závažnými kardiovaskulárnymi udalosťami.

5.         Chystá sa EMEA obmedziť používanie celekoxibu/cox-2 inhibítorov na základe týchto dvoch štúdií?

EMEA získala súhrnné údaje z dvoch klinických štúdií s celekoxibom. Na základe predbežného hodnotenia EMEA nebude  odporúčať žiadne okamžité regulačné opatrenia na obmedzenie užívania celekoxibu a iných cox-2 inhibítorov. EMEA bude urýchlene znovu prehodnocovať úplné údaje z klinických štúdií a ďalšie informácie o iných cox-2 inhibítoroch v januári 2005.

6.         Aké budú ďalšie kroky?

Držitelia registračných rozhodnutí budú požiadaní, aby začiatkom januára poskytli CHMP (Komisia pre humánne lieky) všetky nové údaje a analýzy.

EMEA vydá ďalšie stanovisko na konci zasadania tejto komisie.

7.         Mali by pacienti prejsť z celekoxibu/cox-2 inhibítorov na konvenčné NSAID?

Voľba liečby cox-2 inhibítormi alebo inými analgetikami závisí na zhodnotení stavu jednotlivého pacienta. Každé rozhodnutie o liečbe by malo zobrať do úvahy predchádzajúcu liečbu a zistené rizikové faktory ako sú problémy so žalúdkom, tráviacim traktom alebo srdcom. Podľa záverov prehodnotenia v EMEA národné autority členských štátov vypracovávajú pre pacientov a zdravotníckych pracovníkov odporučenia na užívanie cox-2 inhibítorov, vrátane celekoxibu (Celebrex, Onsenal).

8.         Aké odporučenia dáva EMEA/CHMP teraz?

Pretože v súčasnosti sú údaje nepresvedčivé a do doby kým EMEA získa a vyhodnotí všetky údaje, odporúča lekárom a pacientom nasledovné:

Predpisujúcim lekárom odporúča postupovať pozorne podľa najnovšej verzie Súhrnu charakteristických vlastností pre cox-2 inhibítory, obzvlášť ohľadne upozornení a špeciálnych upozornení u pacientov s anamnézou kardiovaskulárnych ochorení.

Pacienti by si mali byť vedomí, že všetky lieky s obsahom COX-2 inhibítorov dostupné v Európe už majú upozornenia ohľadom srdcovocievnych problémov. Ak máte akékoľvek pochybnosti o vašej liečbe, obráťte sa na svojho ošetrujúceho lekára.

Kompletná správa v angličtine je dostupná na internetovej stránke www.emea.eu.int.

V prílohe uvádzame znenie Súhrnu charakteristických vlastností lieku CELEBREX, ktoré bolo schválené v rámci arbitrážneho konania v marci 2004.

Ďalšie informácie je možné získať na ŠÚKL, tel. 02 5293 17 32,

email: pharmacovigilance@sukl.sk

30.12.2004                                                     doc. RNDr. Ľudevít Martinec, CSc.

riaditeľ ŠÚKL

Ďalšie informácie:

Štátny ústav pre kontrolu liečiv (ŠÚKL) - je štátny orgán v oblasti farmácie humánnych liekov, v ktorého náplni je registrácia liekov (povolenie na uvedenie na trh) v Slovenskej republike, kontrola výrobcov a distribútorov liekov, schvaľovanie klinického skúšania a kontrola reklamy na lieky. V kompetencii ústavu je aj pozastavenie registrácie, zrušenie registrácie lieku alebo stiahnutie nekvalitného lieku. Internetová stránka: www.sukl.sk

EMEA - lieková agentúra Európskej únie sídliaca v Londýne, ktorá schvaľuje nové lieky a lieky vyrobené biotechnologicky. Rieši tiež problémy bezpečnosti liekov, ktoré vznikli v jednotlivých členských štátoch. Mnohé jej rozhodnutia sú pre ostatné členské štáty záväzné. Internetová stránka: www.emea.eu.int

Súhrn charakteristických vlastností lieku : základné informácie o lieku, určené pre zdravotníckych pracovníkov - predpisujúceho lekára a pre farmaceuta. Tieto informácie je možné získať na stránke www.sukl.sk. Pre lieky zaregistrované tzv. centralizovanou procedúrou v EMEA na stránke www.emea.eu.int.

Informáciách pre používateľa: základné informácie o lieku určené pre používateľa - pacienta. Tieto informácie je možné získať na stránke www.sukl.sk. Pre lieky zaregistrované tzv. centralizovanou procedúrou v EMEA na stránke www.emea.eu.int.


Názov lieku

CelEbrex® 200 mg 

 

Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

Každá kapsula obsahuje celecoxibum 200 mg.

Pomocné látky, pozri časť 6.1.

Lieková forma

Tvrdé kapsuly

Nepriehľadné biele kapsuly s dvoma zlatými pruhmi označené nápisom  7767 a 200.

Klinické údaje

4.1   Terapeutické indikácie

Symptomatická úľava pri liečbe osteoartrózy alebo reumatoidnej artritídy.

4.2    Dávkovanie a spôsob podávania

Osteoartróza: Obvyklá odporúčaná denná dávka je 200 mg užívaná raz denne alebo v dvoch rozdelených dávkach. U niektorých pacientov s nedostatočnou úľavou od symptómov môže zvýšená  dávka 200 mg dvakrát denne zvýšiť účinnosť.

Reumatoidná artritída: Odporúčaná denná dávka je 200 - 400 mg užívaná v dvoch rozdelených dávkach.

 

Maximálna odporúčaná denná dávka je 400 mg pre obidve indikácie.

Celebrex® sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Starší ľudia:  U starších ľudí (³ 65 rokov), obzvlášť s telesnou hmotnosťou menšou ako 50 kg,  sa má liečba začať nižšou dávkou (200 mg za deň). V prípade potreby sa dávka môže neskôr zvýšiť na 400 mg za deň (pozri 4.4 a 5.2)

Poškodenie funkcie pečene: U pacientov s  preukázaným stredne ťažkým poškodením funkcie pečene s hodnotou sérového albumínu  25 – 35 g/l sa má  liečba začať polovicou odporúčanej dávky. Skúsenosti u týchto pacientov sú obmedzené na cirhotických pacientov (pozri 4.3, 4.4 a 5.2).

Poškodenie funkcie obličiek: Skúsenosti s celekoxibom u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sú obmedzené, preto musia byť títo pacienti liečení s opatrnosťou (pozri 4.3, 4.4 a 5.2).

Deti: Celekoxib nie je určený na použitie u detí.

4.3    Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok v anamnéze (pozri 6.1).

Známa precitlivenosť na sulfonamidy.

Aktívny peptický vred alebo gastrointestinálne (GI) krvácanie.

Pacienti, u ktorých sa vyskytla astma, akútna rinitída, nosové polypy, angioneurotický edém, urtikária alebo iné reakcie podobné alergii po podaní kyseliny acetylsalicylovej alebo nesteroidových antiflogistík (NSAIDs) vrátane inhibítorov COX‑2 (cyklooxygenázy‑2).

V gravidite a u žien vo fertilnom veku, ak nepoužívajú účinnú antikoncepčnú metódu (pozri

4.5). Ukázalo sa, že celekoxib spôsobil malformácie u dvoch študovaných druhov zvierat (pozri 4.6 a 5.3). Nie je známe potenciálne riziko v tehotenstve u ľudí, ale nemožno ho vylúčiť.

Dojčenie (pozri 4.6 a 5.3).

Ťažká porucha funkcie pečene (sérový albumín < 25 g/l alebo Child-Pugh skóre ≥ 10).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek s odhadovaným renálnym klírensom kreatinínu < 30 ml/min.

Zápalové ochorenie čriev.

Ťažké kongestívne srdcové zlyhanie (NYHA III-IV).

 

4.4    Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vzhľadom na možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich účinkov pri vyšších dávkach celekoxibu, iných COX-2 inhibítorov a NSAIDs, pacienti liečení celekoxibom sa majú skontrolovať po zvýšení dávky a v prípade, že sa nedostaví zvýšený účinok, sa majú zvážiť iné terapeutické možnosti (pozri 4.2).

U pacientov liečených celekoxibom sa vyskytli komplikácie v hornej časti gastrointestinálneho traktu [perforácie, vredy alebo krvácanie (PUBs)], niektoré z nich so smrteľným zakončením.

Opatrnosť sa odporúča pri liečbe pacientov s vysokým rizikom vývoja gastrointestinálnych komplikácií pri NSAIDs: u starších ľudí, pacientov užívajúcich súčasne akékoľvek iné NSAIDs alebo kyselinu acetylsalicylovú alebo u pacientov s predošlou anamnézou gastrointestinálneho ochorenia ako je vred či GI krvácanie.

Existuje zvýšené riziko gastrointestinálnych nežiaducich účinkov pre celekoxib, iné COX-2 inhibítory a NSAIDs, ak sa podávajú súčasne s kyselinou acetylsalicylovou (aj v nízkych dávkach).

COX-2 selektívne inhibítory nie sú náhradou kyseliny acetylsalicylovej v profylaxii tromboembolickej kardiovaskulárnej choroby, pretože nemajú účinok na funkciu krvných doštičiek. Pretože celekoxib neinhibuje agregáciu krvných doštičiek, antitrombocytárna liečba (napr. kyselina acetylsalicylová) sa nemá vysadiť, a ak je indikovaná, má sa zvážiť u pacientov s rizikom vzniku alebo s anamnézou kardiovaskulárnych alebo iných trombotických príhod (predošlá anamnéza infarktu myokardu, angina pectoris, ischemickej choroby srdca, aterosklerózy koronárnych ciev, CVA (cerebrovaskulárnej príhody), mozgovej ischémie, bypassu koronárnych artérií alebo operácie periférnych ciev) (pozri 4.5 a 5.1).

Opatrne sa má postupovať u pacientov s anamnézou ischemickej choroby srdca vzhľadom k vyššie uvedenému farmakodynamickému profilu COX‑2 selektívnych inhibítorov. Musia sa podniknúť príslušné opatrenia a musí sa zvážiť ukončenie liečby celekoxibom pri klinickom dôkaze zhoršovania špecifických klinických symptómov u takýchto pacientov.

Ako pri iných liekoch, o ktorých je známe, že inhibujú syntézu prostaglandínov, sa aj u pacientov užívajúcich celekoxib pozorovala retencia tekutín a edémy. Preto sa celekoxib musí používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou srdcového zlyhávania, s poruchou funkcie ľavej komory srdca alebo s hypertenziou a u pacientov, s už prítomnými edémami z inej príčiny, pretože inhibícia syntézy prostaglandínov môže viesť k zhoršeniu funkcie obličiek a k retencii tekutín. Opatrnosť sa tiež vyžaduje u pacientov užívajúcich diuretiká alebo s iným rizikom hypovolémie.

Zmenená funkcia obličiek alebo pečene a najmä srdcová dysfunkcia sú oveľa pravdepodobnejšie u starších ľudí, u ktorých sa  má  používať najnižšia účinná dávka, a preto musia byť títo pacienti pod zodpovedajúcim lekárskym dohľadom. V klinickom skúšaní celekoxib preukazoval podobné účinky na obličky ako nesteroidové antiflogistiká použité ako komparátor.

Celekoxib inhibuje enzým CYP2D6. Hoci nie je silným inhibítor tohto enzýmu, u individuálne dávkovo titrovaných liekov, ktoré sú metabolizované enzýmom CYP2D6, môže byť nutná redukcia dávky (pozri 4.5).

Pacienti, o ktorých sa vie, že majú nízku aktivitu CYP2C9, musia byť liečení s opatrnosťou (pozri 5.2).

Závažné kožné reakcie vrátane exfoliatívnej dermatitídy, Stevens-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy boli hlásené v spojitosti s používaním NSAIDs vrátane celekoxibu počas postmarketingového sledovania (pozri 4.8). Reakcie z precitlivenosti (anafylaxia a angioedém) boli hlásené u pacientov užívajúcich celekoxib (pozri 4.8). Vyššie riziko reakcií z precitlivenosti môžu mať pacienti s anamnézou alergie na sulfonamidy (pozri 4.3). Celekoxib sa musí vysadiť pri prvom príznaku precitlivenosti.

Celekoxib môže maskovať horúčku a iné príznaky zápalu.

Závažné príhody krvácania sa vyskytli u pacientov so súbežnou liečbou warfarínom. Opatrne sa má postupovať pri kombinovaní celekoxibu s warfarínom a  inými perorálnymi antikoagulanciami (pozri 4.5).

CELEBREX® 200 mg tvrdé kapsuly obsahujú laktózu (49,8 mg). Pacienti so zriedkavými vrodenými problémami galaktózovej intolerancie, s  Lapp deficitom laktázy alebo s glukózo‑galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.

4.5       Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Antikoagulačná aktivita sa musí monitorovať, obzvlášť počas prvých dní po začatí liečby celekoxibom alebo pri zmenách dávky celekoxibu, u pacientov užívajúcich warfarín alebo iné antikoagulanciá, pretože takíto pacienti majú zvýšené riziko krvácavých komplikácií. Preto sa musí pacientom užívajúcim perorálne antikoagulanciá starostlivo monitorovať ich protrombínový čas INR, obzvlášť počas prvých dní po začatí liečby celekoxibom alebo pri zmenách dávky celekoxibu (pozri 4.4).

Boli hlásené príhody krvácania, niektoré z nich smrteľné, v súvislosti s predĺžením protrombínového času u pacientov, najmä u starších ľudí, užívajúcich celekoxib súčasne s warfarínom.

NSAIDs môžu znížiť účinok diuretík a antihypertenzív. Tak ako pri NSAIDs, riziko akútnej renálnej insuficiencie sa môže zvýšiť pri podávaní ACE inhibítorov v kombinácii s celekoxibom.

Súbežné podávanie NSAIDs a cyklosporínu alebo takrolímu  pravdepodobne zvyšuje nefrotoxický účinok cyklosporínu a takrolímu. Pri súbežnom podávaní celekoxibu a niektorého z týchto liekov sa musí monitorovať renálna funkcia.

Celekoxib sa môže používať s nízkymi dávkami kyseliny acetylsalicylovej, ale  nie je náhradou kyseliny acetylsalicylovej v kardiovaskulárnej profylaxii. V predložených štúdiách, tak ako pri iných NSAIDs, sa zvýšené riziko gastrointestinálnej ulcerácie alebo iných gastrointestinálnych komplikácií ukázalo pri súčasnom podávaní celekoxibu s kyselinou acetylsalicylovou v nízkych dávkach v porovnaní s používaním samotného celekoxibu (pozri 5.1).

Farmakokinetické interakcie
Účinky celekoxibu  na iné lieky

Celekoxib je inhibítor CYP2D6. Počas liečby celekoxibom bola priemerná plazmatická koncetrácia CYP2D6 substrátu dextrometorfánu zvýšená o 136 %. Plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú substrátmi pre tento enzým, sa môžu zvýšiť, ak sa súčasne používa celekoxib. Lieky metabolizované CYP2D6 sú napríklad antidepresíva (tricyklické aj SSRI), neuroleptiká, antiarytmiká, atď. Dávka individuálne dávkovo titrovaných substrátov CYP2D6 si môže vyžadovať zníženie po začatí liečby celekoxibom alebo zvýšenie po ukončení liečby celekoxibom.

In vitro štúdie preukázali určitý potenciál celekoxibu inhibovať metabolizmus katalyzovaný CYP2C19. Klinický význam tohto in vitro nálezu je nejasný. Lieky, ktoré sú metabolizované CYP2C19, sú napríklad diazepam, citalopram a imipramín.

V interakčnej štúdii celekoxib nemal klinicky významné účinky na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (1 mg norethisterónu / 35 µg etinylestradiolu).

Celekoxib neovplyvňuje farmakokinetiku tolbutamidu (substrát CYP2C9) alebo glibenklamidu v klinicky významnom rozsahu.

U pacientov s  reumatoidnou artritídou nemal celekoxib  štatisticky významný účinok na farmakokinetiku (plazmatický alebo renálny klírens) metotrexátu (v reumatologických dávkach). Avšak pri kombinovaní týchto dvoch liekov sa musí zvážiť adekvátne monitorovanie toxicity súvisiacej s metotrexátom.

Súčasné podávanie celekoxibu v dávke 200 mg dvakrát denne so 450 mg lítia dvakrát denne u zdravých jedincov viedlo k priemernému zvýšeniu Cmax lítia o 16 % a AUC lítia o 18 %. Preto po zahájení alebo ukončení podávania celekoxibu je potrebné pacientov liečených lítiom starostlivo monitorovať.

Účinky iných liekov na celekoxib 

Keďže celekoxib je prevažne metabolizovaný CYP2C9, u pacientov liečených  flukonazolom sa má používať polovica odporúčanej dávky. Súčasné používanie celekoxibu v jednorazovej dávke 200 mg a silného inhibítora CYP2C9 flukonazolu v dávke 200 mg raz denne viedlo k priemernému zvýšeniu Cmax celekoxibu o 60 % a zvýšenie AUC o 130 %. Súčasné používanie induktorov CYP2C9, ako sú rifampicín, karbamazepín a barbituráty, môže plazmatické koncentrácie celekoxibu znižovať.

U ketokonazolu alebo antacíd nebolo ovplyvnenie farmakokinetiky celekoxibu  pozorované.

4.6       Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku celekoxibu. Štúdie na zvieratách (potkanoch a králikoch) preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane malformácií (pozri 4.3 a 5.3). Možnosť rizika pre ľudí v gravidite nie je známa, ale nemožno ho vylúčiť. Celekoxib, tak ako iné lieky inhibujúce syntézu prostaglandínov, môže spôsobiť inerciu maternice a predčasné uzavretie ductus arteriosus počas posledného trimestra. celekoxib je kontraindikovaný v  tehotenstve a u žien, ktoré môžu otehotnieť (pozri 4.3 a 4.4). Ak žena otehotnie počas liečby, celekoxib sa  musí vysadiť.

Štúdie o vylučovaní celekoxibu do ľudského materského mlieka nie sú k dispozícii. Celekoxib sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov v koncentráciách podobných plazmatickým. Ženy, ktoré užívajú celekoxib nesmú dojčiť.

4.7       Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti, ktorí pri užívaní celekoxibu pociťujú závraty, vertigo alebo ospanlivosť, sa majú vyvarovať vedeniu vozidiel a obsluhy strojov.

4.8       Nežiaduce účinky

V kontrolovanom klinickom skúšaní bolo celekoxibom liečených približne 7400 pacientov, z ktorých približne 2 300 užívalo celekoxib počas 1 roka alebo dlhšie. Boli hlásené nasledujúce príhody u pacientov užívajúcich celekoxib v 12-tich kontrolovaných štúdiách, ktoré zahŕňali placebo a/alebo aktívne kontrolované skúšky. Uvedené vedľajšie účinky mali rovnaký alebo vyšší výskyt ako u placeba a miera vyradenia zo štúdie v dôsledku vedľajších účinkov bola 7,1 % u pacientov užívajúcich celekoxib a 6,1 % u pacientov užívajúcich placebo.

Zahrnuté sú tiež dodatočné príhody vrátane veľmi zriedkavých a jednotlivých hlásení po uvedení lieku na trh u  >  5,3 milióna liečených pacientov.

[Veľmi časté (> 1/10), Časté (≥ 1/100, < 1/10), Menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100), Zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000), Veľmi zriedkavé (< 1/10 000, zahŕňajúci jednotlivé prípady]

Infekcie a nákazy

Časté: sinusitída, infekcie horných dýchacích ciest

Menej časté: infekcie močových ciest

Poruchy krvi a lymfatického systému

Menej časté: anémia

Zriedkavé: leukopénia, trombocytopénia

Poruchy metabolizmu a výživy

Menej časté: hyperkaliémia

Psychické poruchy

Časté: nespavosť

Menej časté: anxieta, depresia, únava

Poruchy nervového systému

Časté: závraty

Menej časté: rozmazané videnie, hypertónia, parestézie

Zriedkavé: ataxia, porucha chuti

Poruchy ucha a vnútorného ucha

Menej časté: tinitus

Poruchy srdca

Menej časté: palpitácie

Cievne poruchy

Menej časté: hypertenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: faryngitída, rinitída

Menej časté: kašeľ, dyspnoe

Gastrointestinálne poruchy

Časté: bolesti brucha, hnačka, dyspepsia, flatulencia

Menej časté: zápcha, grganie, gastritída, stomatitída, vracanie

Zriedkavé: duodenálne, žalúdočné a ezofageálne ulcerácie, dysfágia, perforácia čreva, ezofagitída, meléna

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: abnormálna funkcia pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: vyrážka

Menej časté: urtikária

Zriedkavé: alopécia, fotosenzitivita

Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí

Menej časté: kŕče nôh

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: periférny edém / retencia tekutín

Vyšetrenia

Menej časté: zvýšená hladina ALT a AST, zvýšený kreatinín, zvýšená hladina urey v krvi (BUN)

Hlásenia po uvedení lieku na trh zahŕňajú bolesti hlavy, nauzeu a artralgie a tiež nasledujúce veľmi zriedkavé (< 1/10 000, zahŕňajúci jednotlivé prípady):

Poruchy krvi a lymfatického systému: pancytopénia.

Poruchy imunitného systému: závažné alergické reakcie, anafylaktický šok.

Psychické poruchy: zmätenosť, halucinácie.

Poruchy nervového systému: zhoršenie epilepsie.

Poruchy ucha a vnútorného ucha: zhoršenie sluchu.

Poruchy srdca: kongestívne srdcové zlyhanie, zlyhanie srdca, infarkt myokardu.

Cievne poruchy: vaskulitída.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: bronchospazmus.

Gastrointestinálne poruchy: gastrointestinálna hemorágia, akútna pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest: hepatitída, ikterus.

Poruchy kože a podkožného tkaniva: angioedém, jednotlivé hlásenia kožnej exfoliácie vrátane Stevens-Johnsonovho syndrómu, epidermálnej nekrolýzy, erythema multiforme.

Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí: myozitída.

Poruchy obličiek a močových ciest: akútne renálne zlyhanie, intersticiálna nefritída.

4.9       Predávkovanie

Nie sú žiadne klinické skúsenosti s predávkovaním. Jednorazové dávky až do 1200 mg a viacnásobné dávky do 1200 mg dvakrát denne boli podávané zdravým dobrovoľníkom počas 9 dní bez klinicky významných nežiaducich účinkov. V prípade podozrenia na predávkovanie sa musí poskytnúť vhodná podporná liečebná starostlivosť, napr. vyprázdnenie obsahu žalúdka, lekársky dohľad a v prípade potreby zaviesť symptomatickú liečbu. Vzhľadom k pevnej väzbe na bielkoviny je nepravdepodobné, že liek možno účinne odstrániť z organizmu dialýzou.

5.      Farmakologické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:  nesteroidové antiflogistikum / koxib / celekoxib

ATC kód: M01AH01

Farmakodynamické vlastnosti

Celekoxib je v  rozsahu klinickej dávky (200 - 400 mg denne) perorálny selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2 (COX-2). V tomto rozsahu dávok nebola u zdravých dobrovoľníkov pozorovaná štatisticky významná inhibícia COX-1 (posudzovaná ex vivo ako inhibícia tvorby tromboxánu B2 [TxB2]).

Cyklooxygenáza je zodpovedná za tvorbu prostaglandínov. Identifikovali sa dve izoformy, COX-1 a COX-2. COX-2 je izoforma enzýmu, u ktorej sa preukázalo, že je indukovaná  prozápalovými stimulmi a predpokladá sa aj jej primárna zodpovednosť za syntézu prostaglandínových mediátorov bolesti, zápalu a horúčky. COX-2 sa zúčastňuje ovulácie, ilmplantácie a uzatvorenia ductus arteriosus, regulovania renálnych funkcií a funkcií centrálneho nervového systému (vyvolanie horúčky, vnímanie bolesti a kognitívne funkcie). Môže mať aj istú úlohu pri hojení vredov. U človeka bola izoforma COX-2 identifikovaná v tkanivách v okolí gastrických vredov, ale jej vzťah k hojeniu vredov nebol stanovený.

Rozdiel v antitrombocytárnej aktivite medzi niektorými COX-1 inhibujúcimi NSAIDs a COX-2 selektívnymi inhibítormi môže mať klinický význam u pacientov s rizikom tromboembolických reakcií. COX-2 selektívne inhibítory znižujú tvorbu systémového (a tým pravdepodobne aj endoteliálneho) prostacyklínu bez ovplyvnenia tromboxanu krvných doštičiek. Klinický význam týchto pozorovaní sa nestanovil.

Celekoxib je diaryl-substituovaný pyrazol, chemicky podobný iným nearylamínovým sulfonamidom (napr. tiazidy, furosemid), ktorý sa však líši od arylamínových sulfonamidov (napr. sulfametoxazol a iné sulfonamidové antibiotiká).

Na dávke závislý účinok na tvorbu TxB2 sa pozoroval po vysokých dávkach celekoxibu. Avšak v sérii malých štúdií s viacnásobnými dávkami 600 mg celekoxibu dvakrát denne (trojnásobok najvyššej odporúčanej dávky) u zdravých jedincov nemal celekoxib žiadny účinok na agregáciu krvných doštičiek alebo čas krvácania v porovnaní s placebom.

Boli uskutočnené viaceré štúdie potvrdzujúce účinnosť a bezpečnosť v liečbe osteoartrózy a reumatoidnej artritídy. Celekoxib bol hodnotený v liečbe zápalu a bolesti pri osteoartróze kolena a bedra približne u 4 200 pacientov užívajúcich placebo alebo celekoxib počas 12 týždňov. Hodnotil sa tiež v liečbe zápalu a bolesti pri reumatoidnej artritíde približne u 2 100 pacientov užívajúcich placebo alebo celekoxib počas 24 týždňov.

Celekoxib podávaný v denných dávkach 200 mg - 400 mg poskytoval úľavu od bolesti počas 24 hodín od začiatku užívania. Bolo uskutočnených päť randomizovaných dvojito-zaslepených kontrolovaných štúdií s plánovanou endoskopiou hornej časti gastrointestinálneho traktu približne u 4 500 pacientov bez počiatočnej ulcerácie (dávky celekoxibu 50 mg - 400 mg dvakrát denne). 12 týždňové endoskopické  štúdie s celekoxibom (100 mg - 800 mg denne) boli spojené so signifikantne nižším rizikom gastroduodenálnych vredov v porovnaní s  naproxenom (1 000 mg denne) a ibuprofenom (2 400 mg denne). Údaje boli v porovnaní s diklofenakom (150 mg denne) rozporné. V dvoch 12-týždňových štúdiách nebolo percento pacientov s  endoskopickými gastroduodenálnymi ulceráciami preukazne odlišné medzi placebom a celekoxibom v dávkach 200 mg dvakrát denne a 400 mg dvakrát denne.

V prospektívnej dlhodobej štúdii na výsledky bezpečnosti (v trvaní 6 až 15 mesiacov, CLASS štúdia) dostávalo 5 800 pacientov s osteoartrózou a 2 200 pacientov s reumatoidnou artritídou 400 mg celekoxibu dvakrát denne (štvornásobok odporúčaných dávok pre osteoartrózu a dvojnásobok pre reumatoidnú artritídu), ibuprofen 800 mg trikrát denne alebo diklofenak 75 mg dvakrát denne (oba v  teraputických dávkach). 22 % zaradených pacientov užívalo súčasne nízku dávku kyseliny acetylsalicylovej (£ 325 mg/deň) predovšetkým ako kardiovaskulárnu profylaxiu. V hlavnom konečnom cieli, ktorým boli komplikované vredy (definované ako gastrointestinálne krvácanie, perforácia alebo obštrukcia) nebol signifikantný rozdiel medzi celekoxibom a ibuprofenom alebo diklofenakom. Tiež v skupine s kombináciou NSAIDs nebol štatisticky významný rozdiel u komplikovaných vredov (relatívne riziko 0,77; 95 % K.I. 0,41 - 1,46; na základe celého trvania štúdie). Výskyt komplikovaných a symptomatických vredov, ktorý bol kombinovaným  cieľom, bol signifikantne  nižší v skupine s celekoxibom v porovnaní so skupinou s NSAIDs, relatívne riziko 0,66; 95 % K.I. 0,45 - 0,97, ale nebol signifikantný rozdiel medzi celekoxibom a diklofenakom. Pacienti užívajúci celekoxib a súčasne nízku dávku kyseliny acetylsalicylovej mali štvornásobne vyšší výskyt komplikovaných vredov v porovnaní s pacientami užívajúcimi samotný celekoxib. Výskyt klinicky signifikantných poklesov hemoglobínu (> 2 g/dl) potvrdených pri opakovanom testovaní bol signifikantne nižší u pacientov užívajúcich celekoxib v porovnaní so skupinou s NSAIDs, relatívne riziko 0,29; 95 % K.I. 0,17 - 0,48. Preukazne nižší výskyt týchto príhod s celekoxibom sa udržoval s alebo bez použitia kyseliny acetylsalicylovej.

5.2       Farmakokinetické vlastnosti

Celekoxib sa dobre absorbuje a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie približne po   2 - 3 hodinách. Podávanie s jedlom (s vysokým obsahom tukov) spomaľuje absorpciu asi o 1 hodinu.

Celekoxib sa z organizmu eliminuje predovšetkým metabolizmom. Menej ako 1 % podanej dávky sa vylučuje v nezmenenej forme močom. Interindividuálna variabilita po expozícii celekoxibom je asi 10-násobná. V rozsahu terapeutického dávkovania vykazuje celekoxib dávkovo a časovo nezávislú farmakokinetiku. Celekoxib má pri pri terapeutickej plazmatickej koncentrácii asi 97 %-nú  väzbu na plazmatické bielkoviny a neviaže sa prednostne na erytrocyty. Eliminačný polčas je 8 - 12 hodín. Rovnovážne plazmatické koncentrácie sa dosahujú približne do 5 dní liečby. Farmakologicky účinná je východzia látka. Jej hlavné metabolity nájdené v obehu nemajú detegovateľnú COX-1 ani COX-2 aktivitu.

Celekoxib sa metabolizuje v pečeni hydroxyláciou, oxidáciou a do istej miery glukuronidáciou. Prvá fáza metabolizmu je katalyzovaná hlavne CYP2C9. Tento enzým je geneticky polymorfný. Menej ako 1 % populácie vykazuje slabý metabolizmus a má enzým so zníženou aktivitou. Títo pacienti majú plazmatické koncentrácie celekoxibu pravdepodobne značne zvýšené. Pacienti, o ktorých sa vie, že majú nízku aktivitu CYP2C9, musia byť liečení s opatrnosťou.

Nezistili sa klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických parametroch celekoxibu medzi staršou americkou černošskou populáciou a belochmi.

Staršie ženy (> 65 rokov) majú plazmatickú koncentráciu celekoxibu zvýšenú približne o 100 %.

V porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene majú pacienti s miernym poškodením funkcie pečene zvýšenie Cmax celekoxibu priemerne o 53 % a  AUC priemerne o 26 %. Zodpovedajúce hodnoty u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene boli 41 % a 146 %. Metabolická kapacita u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením najlepšie korelovala s hodnotami ich albumínov. U pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (sérový albumín 25 - 35 g/l) sa má liečba začať polovicou odporúčanej dávky. Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene (sérový albumín < 25 g/l) neboli skúmaní, a preto je celekoxib v tejto skupine pacientov kontraindikovaný.

S  celekoxibom u pacientov s  poškodením funkcie obličiek je len málo skúseností. Farmakokinetika celekoxibu sa neštudovala u pacientov s poškodením funkcie obličiek, významné zmeny sú však u  týchto pacientov nepravdepodobné. Preto sa pri liečbe pacientov s poškodením funkcie obličiek odporúča opatrnosť. Ťažké poškodenie funkcie obličiek je kontraindikáciou.

5.3       Predklinické údaje o bezpečnosti

Konvenčné štúdie embryofetálnej toxicity preukázali na dávke závislý výskyt diafragmatickej hernie u potkaních plodov a kardiovaskulárnych malformácií u králičích plodov pri systémových hodnotách voľného celekoxibu približne 5-krát (potkan) a 3-krát (králik) vyšších, než sa dosahujú pri maximálnej odporúčanej dennej dávke pre človeka (400 mg). Diafragmatická hernia sa vyskytla aj v štúdii peri- postnatálnej toxicity u potkanov, vystavených expozícii počas obdobia organogenézy. V druhej štúdii pri najmenšej systémovej expozícii, kedy sa táto anomália vyskytla u jedného zvieraťa, bola odhadovaná hraničná hodnota v porovnaní s maximálnou odporúčanou dennou dávkou u ľudí trikrát vyššia.

U zvierat viedla expozícia celekoxibom v štádiu skorého embryonálneho vývoja ku preimplantačným a postimplantačným stratám. Predpokladá sa, že tieto účinky súvisia s inhibíciou syntézy prostaglandínov.

Celekoxib sa vylučoval do materského mlieka potkanov. V peri- postnatálnych štúdiách u potkanov bola pozorovaná toxicita u mláďat.

Predklinické údaje založené na konvenčných štúdiách genotoxicity alebo karcinogenity nepreukázali pre ľudí žiadne osobitné riziko okrem tých, ktoré sú uvedené v iných častiach Súhrnu charakteristických vlastností lieku. V dvojročnej štúdii toxicity sa u samcov potkanov po vysokých dávkach pozoroval vzostup neadrenálnej trombózy.

6.      FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1       Zoznam pomocných látok

Kapsuly obsahujú:

lactosum monohydricum, natrii laurilsulfas, povidonum 40, croscarmellosum natricum, magnesii stearas

Obal kapsuly obsahuje:

gelatina, titanii dioxidum E171

Potlač kapsuly obsahuje:

ferri oxidum flavum E172

6.2       Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3       Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4       Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 oC.

6.5     Druh obalu a obsah balenia

priehľadné alebo nepriehľadné blistre PVC / aklar / hliníková fólia

priehľadné alebo nepriehľadné blistre PVC / hliníková fólia

hliníkové chladom tvarované blistre

Balenia po 10 alebo 20 tvrdých kapsúl.

6.6    Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.         DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pharmacia Limited

Davy Avenue, Milton Keynes

Buckinghamshire MK5 8PH

Veľká Británia

8.      REGISTRAČNÉ ČÍSLO

29/0040/99-S

9.         DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum registrácie: 07.júla 1999                                Predĺženie registrácie do: 30.júla 2009

DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU:

Vytlačiť stránku
eu-flag.png sk-flag.png