sk

Doplnok 1 k Pokynom ES k správnej výrobnej praxi - výroba sterilných liekov

POKYNY ES PRE  SPRÁVNU VÝROBNÚ  PRAX
DOPLNOK   1

Výroba  sterilných  liekov

REVÍZIA 1

Aktuálna verzia                                                                                                                                                    

Poznámky:

Doplnok 1 k Pokynom ES pre správnu výrobnú prax (SVP) poskytuje doplňujúci návod pre uplatnenie princípov a pokynov SVP vo výrobe sterilných liekov. Obsahuje odporúčania týkajúce sa čistoty prostredia čistých priestorov.

 

1. Aktualizované pokyny sa týkajú 4 hlavných oblastí:

 

·  Klasifikačná tabuľka pre čistotu prostredia čistých priestorov a príslušký text

·  Pokyny pre simuláciu procesu s využitím živných pôd

·  Pokyny pre monitorovanie mikrobiologickej záťaže

·  Pokyny pre uzatváranie lyofilizovaných fľaštičiek

 

2. Tento dokument vstupuje do platnosti od 1. marca 2009.

3.  Postupy pre uzatváranie lyofilizovaných fľaštičiek sa majú zaviesť od 1. marca 2010.

 

 

Zásady

Výroba sterilných liekov je podriadená špeciálnym požiadavkám na minimalizáciu rizika mikrobiálnej a časticovej kontaminácie a kontaminácie pyrogénnymi látkami. Závisí hlavne od zručnosti, zacvičenia a zodpovedného postoja príslušných pracovníkov. Zabezpečovanie kvality tu hrá mimoriadnu dôležitosť a pri tomto type výroby sa musia dôsledne dodržiavať starostlivo stanovené a validáciou overené pracovné postupy.

Pri zabezpečovaní sterility a ostatných kvalitatívnych parametrov sa nesmieme spoliehať iba na záverečné výrobné postupy ,  alebo výsledky  skúšania  hotového výrobku.

 

Tieto pokyny neuvádzajú podrobnosti metód pre stanovenie mikrobiologickej a časticovej čistoty vzduchu, povrchov atď. V tejto problematike je potrebné riadiť sa inými dokumentami napr. normy EN/ISO.

 

Všeobecne

1.       Výroba sterilných výrobkov sa musí uskutočňovať v čistých priestoroch, ktoré sú prístupné cez priepusty pre zamestnancov a/alebo pre zariadenie a materiály. Čisté priestory sa majú udržiavať v súlade s vhodným štandardom čistoty a má sa do nich privádzať vzduch, ktorý prešiel filtrami s primeranou účinnosťou.

 

2.       Rôzne činnosti, ako príprava vstupných materiálov a plnenie, sa majú uskutočňovať v oddelených priestoroch v rámci čistých priestorov. Výrobné  činnosti môžeme rozdeliť do dvoch kategórií: na tie, kde sa výrobok sterilizuje v konečných obaloch, a na tie, ktoré sa uskutočňujú za aseptických podmienok, a to v niektorých alebo vo všetkých stupňoch výroby.

 

3.       Čisté priestory na výrobu sterilných výrobkov sa klasifikujú podľa požadovaných charakteristík prostredia. Každý výrobný krok si vyžaduje primeranú úroveň čistoty prostredia pri prevádzke, aby sa minimalizovalo riziko mikrobiálnej kontaminácie alebo časticovej kontaminácie výrobku alebo spracúvaných materiálov.

Pre zabezpečenie požadovaných podmienok v stave „pri prevádzke", majú sa tieto priestory navrhnúť tak, že sa dosiahne určitá definovaná úroveň čistoty vzduchu v stave „v pokoji". Podmienky stavu „v pokoji" sú také kedy sú v priestore úplne nainštalované výrobné zariadenia a tieto zariadenia sú v prevádzke bez prítomnosti pracovníkov. Stav „pri prevádzke" je stav, keď výrobné zariadenia sú v bežnej prevádzke s predpísaným počtom pracovníkov. Stav „pri prevádzke“ a „v pokoji“ by sa mal definovať pre každú miestnosť alebo výrobné miesto.

 

Pre výrobu sterilných liekov rozlišujeme 4 triedy.

 

Trieda A: Pracovný priestor pre vysoko rizikové činnosti, napr. miesto plnenia, zásobník pre zátky, otvorené ampulky a fľaštičky, uskutočnenie aseptického prepojenia. Bežne sú tieto podmienky zabezpečované vzduchotechnickými systémami s laminárnym prúdením vzduchu. Systémy laminárneho prúdenia vzduchu majú poskytovať homogénnu rýchlosť prúdenia vzduchu v rozsahu 0,36 – 0,54 m/s (odporúčaná hodnota) v pracovnom mieste pri využívaní otvorených čistých miestností. Zachovanie laminarity prúdenia sa má preukázať a validovať. Jednosmerné prúdenie vzduchu a nižšia rýchlosť sa pripúšťa v uzatvorených izolátoroch alebo  boxoch vybavených vstupnými rukavicami pre manipulácie v ich priestore.

Trieda B: Je to priestor, ktorý obklopuje prostredie triedy A pri aseptických operáciách a plnení.

Trieda C a D:  Sú to čisté priestory na uskutočňovanie menej kritických krokov vo výrobe sterilných výrobkov.

 

Klasifikácia čistých priestorov a zariadení s čistým vzduchom

 

4. Čisté priestory a zariadenia s čistým vzduchom sa majú klasifikovať podľa EN ISO 14644-1. Klasifikácia má byť jasne diferencovaná od procesu monitorovania prostredia prevádzky. Maximálne povolená koncentrácia častíc vzduchu pre každú triedu je uvedená v nasledujúcej tabuľke:

 

Trieda

Maximálny prípustný počet častíc/m3 s rovnakou veľkosťou alebo väčšou (a)

V pokoji

Pri prevádzke

0,5 mm

5,0 mm

0,5 mm (d)

5,0 mm

A

3 500

20

3 520

20

B

3 500

29

352 000

2 900

C

352 000

2 900

3 520 000

29 000

D

3 520 000

29 000

nedefinovaný

nedefinovaný

 

 

 

5. Pre účely klasifikácie sa v zónach triedy A má  odobrať v každom vzorkovacom mieste vzorka o objeme minimálne 1 m3. Klasifikácii častíc vzduchu v triede A odpovedá klasifikácia ISO 4.8, ktorá vyžaduje limit pre častice ≥ 5,0 mμ. Kasifikácii častíc vzduchu v triede B (za kľudu) odpovedá klasifikácia ISO 5 pre obe uvažované veľkosti častíc. Pre triedu C (v kľude & za prevádzky) je klasifikácia častíc vzduchu ISO 7, prípadne ISO 8. Pre triedu D (za kľudu) je klasifikácia častíc ISO 8. Pre účely klasifikácie definuje metodológia EN ISO 14644-1 jednak minimálny počet vzorkovacích miest a veľkosť vzorky na základe limitu pre najväčší rozmer uvažovaných častíc, jednak aj metódu vyhodnotenia nameraných údajov.

 

6. Pri použití prenosných počítačov častíc sa pre klasifikačné účely sa majú používať krátke hadice, nakoľko v demontovateľných vzorkovacích systémoch je pri dlhších spojoch (hadiciach) relatívne vyššia rýchlosť spádu častíc o veľkosti ≥ 5,0 mμ.  Pre systémy jednosmerného prúdenia vzduchu sa majú použiť izokinetické vzorkovacie hlavice.

 

7. Pre klasifikáciu stavu "za prevádzky" je požadované jej vykonanie v podmienkach normálnych operácií, simulovaných operácií, alebo počas rozplňovania živných pôd (meria fills) ako simulácia "najhoršieho prípadu". EN ISO 14644-2 poskytuje informáciu pre testovanie tak, aby sa preukázala kontinuálna zhoda s uvažovanou klasifikáciou triedy čistoty.

 

 

Čisté priestory a zariadenia na monitorovanie čistého vzduchu

 

 

8. Čisté priestory a zariadenia pre čistý vzduch sa majú rutinne monitorovať v stave prevádzky. Miesta monitorovania majú byť zvolené na základe formálnej štúdie analýzy rizika získanej počas ich klasifikácie.

 

9. Pre zóny triedy A sa majú častice monitorovať počas celého trvania kritického procesu vrátane montáže zariadení s výnimkou odôvodnených prípadov, kedy by kontaminanty z procesu mohli poškodiť počítač častíc, alebo predstavujú riziko, napr. živé organizmy alebo radiácia. V týchto prípadoch sa má monitorovanie vykonať počas rutinnej prípravy zariadenia pred vystavením riziku. Monitorovanie sa môže tiež vykonať počas simulovaných operácií. Zóna triedy A sa má monitorovať v intervaloch a vo vhodných objemoch tak, aby boli zahrnuté všetky intervencie, náhodné vstupy a akýkoľvek systém s potenciálne rušivým účinkom. V prípadoch keď sa  prekročia varovné limity by malo byť zabezpečené vyvolanie poplachov. V prípadoch rozplňovania sa akceptuje fakt, že nie vždy je možné preukázať nízke hladiny častíc ≥ 5,0 mμ v bode rozplnenia  počas procesu v dôsledku uvolňovania čiastočiek alebo kvapiek výrobku.

 

10. Odporúča sa používať podobný systém pre triedu B, avšak frekvencia vzoriek môže byť nižšia. Význam monitoringu častíc má byť daný efektívnosťou oddelenia zóny A od priľahlej zóny B.  Zóna triedy B má byť monitorovaná v  intervaloch a vo vhodných objemoch tak , aby boli zchytené všetky zmeny v hladinách kontaminácie a akýkoľvek rušivý účinok. Pre  prípady  prekročenia varovných limitov by malo byť byť zabezpečené vyvolanie príslušných alarmov.

 

11.Systémy monitorovania častíc vzduchu môžu pozostávať z nezávislých počítačov častíc, zo siete sekvenčne zabezpečených vzorkovacích miest napojený sústavou spojov na jeden poočítač, alebo kombináciou oboch hore uvedených systémov. Zvolený systém musí byť vhodný pre uvažovanú veľkosť častíc. Pri použirí rozmontovateľného systému sa má vziať do úvahy dĺžka hadíc a  priemer akýchkoľvek spojov s ohľadom na možné straty častíc v spojovacom systéme. Pri výbere monitorovacieho systému sa má vziať do úvahy akékoľvek riziko vnášané materiálmi použitými pri výrobnej operácii (napríklad živé organizmy, radiaácia).

 

12. Veľkosť odoberaných vzoriek pre monitorovanie s použitím automatizovaných systémov bude obvykle funkciou rýchlosti vzorkovania v použitom systéme. Objem vzorky nemusí byť rovnaký ako objem odoberaný pre formálnu klasifikáciu čistých priestorov a zariadení s čistým vzduchom.

 

13. V zónach triedy A a B má monitorovanie počtu častíc ≥ 5,0 mμ osobitný význam ako dôležitá diagnostická pomôcka pre včasné zachytenie poruchy. Občasné, zistenie častíc ≥ 5,0 mμ môže byť falošné v dôsledku elektronického šumu, rušivého svetla, alebo náhody, atď. Avšak po sebe idúce, alebo pravidelné počty nízkych hladín je indikátorom prípadov možnej kontaminácie a má byť preskúmané. Takéto prípady môžu ukazovať na skoré zlyhanie filtračného systému (HVAC), zlyhanie rozplňovacieho zariadenia, alebo môžu poukazovať na nesprávnu prax počas nastavenia zariadenia alebo pri rutinných operáciách.

 

14. Limity pre častice uvedené v tabuľke pre stav "v pokoji" by mali byť dosiahnuté po krátkom čase 15-20 minút (odporúčaná hodnota) od vyčistenia v stave bez činnosti personálu po ukončení operácií.

 

15. Monitorovanie priestorov tried C a D v stave prevádzky má byť vykonávané v súlade s princípmi riadenia rizika. Požiadavky na varovné/akčné limity budú závisieť na charktere vykonávaných operácií, avšak odporúčaný časový interval po vyčistení by mal byť dodržiavaný.

 

16. Iné charakteristiky ako je teplota a relatívna vlhkosť závisia na výrobku a druhu vykonávaných operácií. Tieto parametre by nemali prekážať dosiahnutiu definovaných štandardov čistoty.

 

17.Príklady činností uskutočňovaných v rôznych triedach čistoty sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách (pozri aj body 28 a 35).

 

Trieda

Príklady činností pre výrobky sterilizované v konečných obaloch (pozri body 28-30)

A

plnenie výrobkov s vysokým rizikom kontaminácie

C

príprava roztokov s vysokým rizikom kontaminácie, plnenie výrobkov

D

príprava roztokov a komponentov pre nasledujúce plnenie

 

 

Trieda

Príklady činností pre aseptické operácie (pozri bod 12)

A

aseptická príprava a plnenie

C

príprava roztokov následne filtrovaných

D

manipulácia s komponentmi po umytí

 

 

18. Pri aseptických postupoch sa má monitorovať častejšie s využitím takých metód, ako sú  spádove platne (settle plates), vzorkovanie objemov vzduchu a odber vzoriek z povrchov pomocou sterov (swabs) a otlačkov (contact plates). Postupy vzorkovania v prevádzke nemajú ohroziť ochranu produktu pred kontamináciou. Výsledky monitoringu prostredia sa majú hodnotiť pri posudzovaní dokumentácie na prepúšťanie šarže hotového výrobku. Povrchy a pracovníci sa majú monitorovať po ukončení kritických operácií. Ďalšie mikrobiologické monitorovanie sa vyžaduje i pre nevýrobné činnosti, napr. po validácii systémov, čistení a sanitácii.

19. Odporúčané limity na mikrobiologickú kontamináciu čistých priestorov „pri prevádzke"

Trieda

Odporúčané limity na mikrobiologickú kontamináciu (a)

vzorka

vzduchu

CFU*/m3

spádové platne

(priemer 90 mm)

CFU/4 hod (b)

kontaktné platne

(priemer 55 mm)

CFU/platňa

Rukavice odtlačok

5 prstov

CFU/rukavicu

A

<1

<1

<1

<1

B

10

5

5

5

C

100

50

25

-

D

200

100

50

-

* CFU = počet kolónietvorných jednotiek

 

Poznámky:

a)              V tabuľke sa uvádzajú priemerné hodnoty.

b)              Jednotlivé spádové platne môžu byť exponované menej ako 4 hodiny.

 

20. Pre výsledky monitorovania častíc a mikroorganizmov sa majú stanoviť vhodné varovné a akčné limity. Pre prípadné prekročenie týchto limitov majú sa v operačných postupoch navrhnúť nápravné opatrenia.

 

Technológia izolátorov

 

21. Využitie izolátorovej technológie minimalizuje ľudské zásahy do výrobných postupov  a môže znamenať výrazné zníženie rizika mikrobiologickej kontaminácie z prostredia pri asepticky vyrábaných liekoch. Existuje mnoho spôsobov riešenia  izolátorov a vstupov do nich. Samotný izolátor a okolité prostredie sa majú navrhnúť tak, aby sa dosiahla požadovaná kvalita vzduchu pre dané triedy čistoty. Izolátory sú konštruované z rôznych materiálov viac alebo menej odolných voči poškodeniu alebo netesnostiam. Zariadenia pre prenosy môžu varírovať od jednoduchých dverí až k dvojitým dverám s úplne tesným systémom, vrátane vstavaného systému sterilizácie.

 

22. Jedným z najväčších potenciálnych zdrojov kontaminácie je transport materiálov materiálovým priepustom izolátora. Platí, že priestor vnútri izolátora je miestnou zónou pre vysoko rizikové postupy, i keď je známe, že nie ve všetkých izolátoroch existuje v pracovnej zóne laminárne prú­denie vzduchu.

 

23. Zaradenie priestoru, kde sa izolátor nachádza, do príslušnej triedy čistoty, závisí od konštrukcie izolátora a jeho použitia. Tento priestor sa má monitorovať a pre aseptické postupy má spĺňať požiadavky minimálne triedy D.

 

24. Príslušná validácia  má predchádzať používaniu izolátorov. Súčasťou validácie majú byť všetky kritické faktory izolátorovej technológie, akými je napr. kvalita ovzdušia vo vnútri a vonku (v okolí) izolátora, sanitácia, vstup materiálov do izolátora, integrita izolátora.

 

25. Monitorovanie sa má robiť pravidelne a jeho súčasťou má byť viacnásobná kontrola tesnosti izolátora i systému rukávcov a rukavíc.

 

„Bottle pack" technológia (Blow/Fill/Seal)

 

26. Táto technológia využíva automatické výrobné zariadenia, v ktorých v jednej kontinuálnej operácii dochádza k vytvoreniu primárneho obalu z termoplastického granulátu, jeho naplneniu a uzatvoreniu. Tieto výrobné zariadenia pre aseptické výrobné operácie sú vybavené účinnou vzduchovou sprchou so vzduchom triedy čistoty A. Majú sa umiestniť aspoň v prostredí triedy čistoty C, pod podmienkou, že obsluha zariadenia používa odev určený pre triedu A/B. Prostredie má spĺňať limity pre počet častíc v stave  „v pokoji" a limit pre počet mikroorganizmov v stave „pri prevádzke“. Výrobné zariadenie na výrobu výrobkov, ktoré sú sterilizované v konečných obaloch,  majú sa umiestniť aspoň v prostredí triedy čistoty D.

 

27. Vzhľadom k špecifikám pri používaní tejto technológie, by sa osobitná pozornosť mala venovať aspoň nasledujúcemu: konštrukcia zariadenia a jeho kvalifikácia, validácia a reprodukovateľnosť postupov čistenia na mieste (CIP) a sterilizácia na mieste (SIP), čistota prostredia, ktoré obklopuje výrobné zariadenie, školenie obsluhy zariadenia a jeho oblečenie, ako aj zásahom do kritickej zóny zariadenia, vrátane aseptických postupov spojených s montážou pred začiatkom plnenia.

 

Výrobky sterilizované v konečných obaloch

 

28. Príprava komponentov a väčšiny roztokov sa má uskutočňovať aspoň  v prostredí triedy D, aby sa znížilo riziko mikrobiálnej kontaminácie a kontaminácie častíc, vhodnom pre  nasledujúcu filtráciu a sterilizáciu. Pri výrobkoch, kde je vysoké riziko mikrobiálnej kontaminácie (napr. liek aktívne podporuje rast mikroorganizmov, alebo sa musí uchovávať dlho pred sterilizáciou, prípadne liek sa nepripravuje v uzatvorenom výrobnom zariadení), má sa príprava uskutočňovať v prostredí triedy C.

 

29. Rozplňovanie liekov sterilizovaných v konečných obaloch sa má uskutočňovať aspoň v prostredí triedy C.

 

30. Pri výrobkoch, kde je vysoké riziko kontaminácie z prostredia, napr. plnenie je veľmi pomalé, alebo primárne obaly majú široké hrdlo, prípadne dochádza k pôsobeniu okolitého prostredia na liek pri plnení dlhšie ako niekoľko sekúnd, má sa plnenie robiť v prostredí triedy A s pozadím aspoň triedy C. Príprava a rozplňovanie mastí, krémov, suspenzií a emulzií sa má spravidla robiť v prostredí triedy C, ak nasleduje sterilizácia v konečných obaloch.

 

Aseptická výroba

 

31. S komponentmi zariadení po ich umytí sa má manipulovať aspoň v prostredí triedy D. So vstupnými sterilnými surovinami a materiálmi, ak sa nebudú následne sterilizovať alebo filtrovať filtrom zachycujúcim mikroorganizmy, má sa zaobchádzať v prostredí triedy A s pozadím, ktoré zodpovedá triede B.

 

32. Príprava roztokov, ktoré sa majú neskôr sterilizovať filtráciou, sa má robiť v prostredí triedy C; ak sa nebudú filtrovať, má sa príprava materiálov a produktov uskutočňovať v prostredí triedy A s pozadím triedy B.

 

33. Manipulácia s asepticky pripravovanými výrobkami a ich rozplňovanie sa má robiť v prostredí triedy A s pozadím triedy B.

34. Transport čiastočne uzatvorených primárnych obalov s výrobkom, ktoré sa používajú pri lyofilizácii pred ich úplným zazátkovaním, má sa robiť v prostredí triedy A s pozadím riedy B alebo v uzatvorených transportných obaloch v prostredí triedy B.

 

35. Príprava a rozplňovanie sterilných mastí, krémov, suspenzií a emulzií sa má robiť v prostredí triedy A s pozadím triedy B, ak je výrobok v priebehu výroby vystavený vplyvom vonkajšieho prostredia a neskôr sa už v procese nefiltruje.

 

Pracovníci

 

36. V čistých priestoroch sa má nachádzať čo najmenší počet pracovníkov, čo je osobitne dôležité  pri aseptických postupoch. Inšpekcia a kontroly sa majú podľa možnosti robiť z miesta mimo čistého priestoru.

 

37. Všetci pracovníci (vrátane tých, ktorí majú za úlohu upratovanie a údržbu) pracujúci v čistých priestoroch majú sa pravidelne školiť v oblastiach, ktoré súvisia so správnymi postupmi pri výrobe sterilných výrobkov, vrátane hygienického hľadiska a základných znalostí z mikrobiológie. Ak je nevyhnutné, aby do čistého priestoru vstúpili externí pracovníci, ktorí neabsolvovali takýto tré­ning (stavebné firmy, alebo pracovníci externej údržby na zmluvu), má sa zvláštna pozornosť venovať ich inštruktáži a kontrole ich pohybu.

 

38. Do čistých priestorov na výrobu sterilných výrobkov nemajú vôbec vstupovať pracovníci, ktorých činnosť je spojená so spracúvaním živočíšneho tkaniva alebo so zaobchádzaním s kultúrami mikroorganizmov (ak nejde o mikroorganizmy používané v danej výrobnej operácii), ak sa  nepodrobia prísnym a jednoznačne definovaným postupom pre vstup.

 

39. Vysoký štandard osobnej hygieny a čistoty je nevyhnutný. Pracovníci, ktorí sa zúčastňujú na výrobe sterilných výrobkov, majú byť poučení, že musia ohlásiť každú okolnosť, ktorá môže spôsobiť výskyt abnormálneho množstva a druhov kontaminantov. Z týchto dôvodov sú potrebné pravidelné zdravotné prehliadky. O tom, ako treba postupovať v prípade pracovníkov, ktorí by mohli byť zdrojom nežiaducej mikrobiologickej kontaminácie, musí rozhodnúť kompetentná osoba, ktorá bola takýmto rozhodovaním poverená.

 

40. V čistých priestoroch sa nemajú nosiť náramkové hodinky a šperky a pracovníci nemajú byť namaľovaní.

 

41. Prezliekanie a umývanie sa má robiť v súlade s písomnými postupmi navrhnutými na minimalizáciu kontaminácie oblečenia pre čisté priestory a na minimalizáciu zanesenia kontaminácie do čistých priestorov.

 

42. Oblečenie a jeho kvalita sa musi prispôsobiť povahe pracovnej činnosti a triede čistoty. Odev sa má nosiť tak, aby bol výrobok chránený pred kontamináciou.

 

43. Popis oblečenia pre jednotlivé triedy  čistoty:

 

Trieda D: Vlasy, a kde je to potrebné i fúzy, majú byť zakryté. Má sa používať bežný ochranný odev a vhodná obuv alebo návleky. Majú sa prijať vhodné opatrenia na vylúčenie zanesenia kontaminácie zvonku do čistých priestorov.

 

Trieda C: Vlasy,  a kde je to potrebné i fúzy, majú byť zakryté. Oblečenie pozostáva z kabátika a nohavíc, alebo z kombinézy, kabátik alebo kombinéza sú vybavené vysokým golierom a rukávmi stiahnutými na zápästiach, a na nohách majú byť vhodné topánky alebo návleky. Oblečenie  nemá uvoľňovať prakticky žiadne vlákna alebo častice.

 

Trieda A/B: Pokrývka hlavy (kukla) má dokonale zakrývať vlasy, a kde je to potrebné aj fúzy, a má byť zasunutá pod golier kombinézy. Na tvári má byť nasadená maska, ktorá zabraňuje uvoľňovaniu kvapôčok. Na rukách majú mať pracovníci vysterilizované, nepráškované gumové alebo plastové rukavice, a na nohách vysterilizovanú alebo vydezinfikovanú obuv alebo návleky. Spodné konce nohavíc sa majú zasunúť do obuvi alebo návlekov a rukávy kombinézy majú byť zasunuté do rukavíc. Ochranný oblek nemá praktic­ky uvoľňovať žiadne vlákna a častice a má zachytávať častice odlúčené z povrchu tela.

 

44. Vonkajšie oblečenie sa nemá prinášať do šatní, ktoré vedú do priestorov triedy B a C. Pre každého pracovníka v priestoroch triedy A/B sa má zabezpečiť čistý sterilný ochranný odev (sterilizovaný alebo príslušným spôsobom sanitovaný) pre každý jednotlivý pracovný vstup na dané pracovisko. Rukavice sa majú pravidelne dezinfikovať počas pracovnej činnosti. Rúška na tvár a rukavice sa majú meniť aspoň po každom prerušení pracovného cyklu.

45. Čistenie a následné zaobchádzanie s odevom pre čisté priestory sa má robiť  tak, aby sa na nich nezachytili ďalšie kontaminanty, ktoré by sa neskôr mohli uvoľňovať. Tieto činnosti sa majú uskutočňovať podľa písomných postupov. Pre tento druh odevov sa požadujú oddelené primerane vybavené práčovne. Nevhodné zaobchádzanie s odevom môže poškodiť vlákna tkaniny a zvýšiť riziko odlučovania častíc.

 

Výrobné priestory

 

46. V čistých priestoroch majú byť všetky exponované povrchy hladké, nepriepustné a neporušené, aby sa minimalizovalo uvoľňovanie alebo hromadenie častíc alebo mikroorganizmov a aby sa umožnilo opakované používanie čistiacich a dezinfekčných prostriedkov.

 

47. Aby sa znížilo usadzovanie prachu a uľahčilo čistenie, má byť v čistých priestoroch minimum výčnelkov/výklenkov, vyčnievajúcich líšt, políc, skríň a zariadení. Dvere majú byť navrhnuté tak, aby sa vylúčili miesta, ktoré sa nedajú vyčistiť. Preto nie sú vhodné posuvné dvere.

 

48. Falošné stropy sa majú utesniť, aby sa zabránilo kontaminácii z priestoru nad nimi.

 

49. Potrubia, vedenie a iné pomocné vybavenie sa má inštalovať tak, aby nevytvárali výklenky, neutesnené otvory a povrchy, ktoré sa dajú ťažko čistiť.

 

50. V priestoroch triedy A/B sú zakázané kanály a výlevky pre odpad. V priestoroch iných tried majú sa medzi zariadením alebo výlevkou a odpadom umiestniť vzduchové zábrany. Podlahové odpady v čistých priestoroch nižšej triedy majú mať sifóny alebo vodný uzáver na zabránenie spätného toku.

 

51. Šatne majú byť navrhnuté ako priepusty a majú sa používať na fyzické oddelenie rôznych stupňov prezliekania a na minimalizáciu mikrobiálnej a časticovej kontaminácie ochranného odevu. Priestor priepustov sa má účinne vymývať filtrovaným vzduchom. Posledný stupeň priepustu v stave „v pokoji" má mať rovnakú triedu čistoty ako priestor,  do ktorého vyúsťuje. Použitie oddelených prezliekární pre vstup a výstup do čistých priestorov je niekedy žiaduce.  Platí všeobecná uásada, že zariadenie na umývanie rúk sa má používať len v prvom stupni priepustu.

 

52. Oboje dvere do priepustu nemajú byť súčasne otvorené. Má sa používať systém vzájomného blokovania dverí, alebo sa má aktivovať varovné svetelné alebo zvukové zariadenie, ktoré má zabrániť súčasnému otvoreniu viacerých dverí.

 

53. Privádzaný filtrovaný vzduch má vytvárať pretlak a prúd vzduchu oproti okolitému prostrediu nižšej triedy pri všetkých podmienkach prevádzky. Priestor sa má týmto filtrovaným vzduchom účinne čistiť. Priľahlý priestor  iných tried má mať vzájomný tlakový rozdiel 10-15 Pa (odporúčaná hodnota). Zvláštnu pozornosť treba venovať ochrane miesta najväčšieho ohrozenia, t.j. kde je pôsobeniu okolia vystavený nechránený výrobok, resp. čisté komponenty, ktoré prichádzajú s produktom do priameho kontaktu. Rôzne odporúčania, ktoré sa týkajú privádzaného vzduchu a tlakových rozdielov,  môžu byť modifikované tam, kde sú nevyhnutne prítomné také materiály, ako patogény, vysoko toxické, rádioaktívne, živé vírusové alebo bakteriálne materiály alebo produkty. Pre niektoré činnosti môže byť nevyhnutná dekontaminácia  výrobných priestorov, zariadenia, úprava vzduchu, ktorý sa odsáva z čistých priestorov.

 

54. Má sa preukázať, že profily prúdenia vzduchu nepredstavujú riziko kontaminácie, t.j. má sa zabezpečiť, aby prúdenie vzduchu neroznášalo častice z pracovníkov, pracovných postupov alebo zariadení do zóny s najväčším rizikom pre výrobok.

 

55. Varovný systém má indikovať zlyhanie prívodu vzduchu. Indikátory tlakových rozdielov sa majú umiestniť do tých priestorov, kde sú tieto rozdiely dôležité. Tieto tlakové rozdiely sa majú pravidelne zaznamenávať, alebo inak dokumentovať.

 

Zariadenia

 

56. Pásový prepravník nemá prechádzať prepážkou medzi triedami A alebo B a priestorom nižšej triedy čistoty, ak nie je dopravníkový pás priebežne sterilizovaný (napr. v sterilizačnom tuneli).

 

 

57. Zariadenie, vybavenie a servisná obsluha majú sa navrhnúť a inštalovať tak, aby sa obsluha, údržba a opravy mohli robiť mimo čistého priestoru. Ak sa vyžaduje sterilizácia, má sa robiť, ak je to možné, po kompletnej montáži zariadenia.

 

58. Ak sa údržba zariadenia uskutočnila v čistom priestore, má sa priestor primerane vyčistiť, dezinfikovať a/alebo sterilizovať pred zahájením výrobnej činnosti, ak sa nezabezpečilo dodržanie požiadaviek na čistotu a udržanie aseptických podmienokpočas údržby.

 

59. Zariadenie na úpravu vody a jej distribúciu sa majú navrhnúť, konštruovať a udržiavať tak, aby zabezpečovali spoľahlivý zdroj vody primeranej kvality. Nemá sa prekračovať ich  kapacita. Voda pre injekcie sa má vyrábať, skladovať a distribu­ovať za podmienok, ktoré zabránia rastu mikroorganizmov, napr. pri konštantnej cirkulácii a teplote nad 70°C.

 

60. Akékoľvek zariadenie, ako napr. sterilizátory, vzduchotechnické systémy, filtre pre plyny, zariadenie na úpravu, prípravu, skladovanie a distribúciu vody,  majú byť podrobené validácii a plánovanej údržbe, ich používanie po predchádzajúcej úprave a údržbe sa má schvaľovať.

 

Sanitácia

 

61. Sanitácia čistých priestorov je mimoriadne dôležitá. Čisté priestory sa majú dôkladne čistiť podľa písomných predpisov. Ak sa používajú dezinfekčné prostriedky, má sa používať viac druhov. Monitorovanie sa má robiť pravidelne, aby sa odhalil rozvoj rezistentných kmeňov.

 

62. Dezinfekčné prípravky a detergenty sa majú kontrolovať na mikrobiálnu kontamináciu. Ich roztoky sa majú uchovávať len vo vopred dobre vyčistených  zásobných nádobách, a ak sa tieto roztoky nesterilizujú, majú sa skladovať len počas definovaného obdobia. Dezinfekčné prípravky a detergenty používané v priestoroch triedy A a B, majú byť pred  použitím sterilné.

 

63. Vydymovanie čistých priestorov môže účinne pomáhať zamedzeniu mikrobiálnej kontaminácie na neprístupných miestach.

 

 

 

Výrobné postupy

 

64. Opatrenia na minimalizáciu kontaminácie sa majú robiť v priebehu všetkých etáp  procesu, vrátane postupov, ktoré predchádzajú sterilizácii.

 

65. Výrobky mikrobiálneho pôvodu sa nemajú spracúvať  alebo rozplňovať v priestoroch určených na výrobu iných liekov, avšak vakcíny z mŕtvych organizmov alebo bakteriálne extrakty sa môžu rozplňovať po inaktivácii rovnakých priestoroch, kde sa spracúvajú iné sterilné výrobky.

 

66. Validácia aseptických postupov má zahŕňať simuláciu výrobného procesu s použitím živnej pôdy (media fill). Pri výbere živnej pôdy má byť zohľadnená lieková forma aj selektivita, čírosť a koncentrácia živnej pôdy a tiež jej vhodnosť na sterilizáciu.

 

 67. Simulácia výrobného procesu má napodobovať v najvyššej možnej miere štandardný aseptický výrobný postup a zahŕňať všetky následné kritické výrobné kroky. Taktiež by mala brať do úvahy  známe situácie a zásahy do procesu, ktoré sa vyskytujú počas výroby rovnako ako situácie najhoršieho prípadu (worst case situations).

 

68. Simulácia výrobného procesu sa má robiť ako úvodná validácia, v rozsahu troch po sebe nasledujúcich simulácií výrobného procesu na smenu s vyhovujúcim výsledkom. Simulácia procesu sa má opakovať v definovaných intervaloch a po každej významnej zmene vzduchotechnických (HVAC) systémov, zariadení, postupov a podľa počtu pracovných smien. Obvykle sa simulácia výrobného procesu uskutočňuje dvakrát ročne pre každú smenu a postup.

 

69. Počet použitých obalov pre plnenie média má byť dostatočný, aby umožnil príslušné vyhodnotenie. Pre malé šarže sa počet médiom naplnených obalových jednotiek má aspoň rovnať veľkosti výrobnej šarže. Cieľom by mal byť nulový rast mikroorganizmov a majú sa použiť nasledujúce množstvá:

·    Ak sa rozplňuje menej než 5000 jednotiek, nemá byť zistená žiadna kontaminácia.

·    Ak sa rozplňuje 5000 až 10 000 jednotiek:

   a/ Pri zistení jednej (1) kontaminovanej jednotky sa má  preskúmať príčina a má sa zvážiť opakovanie procesu  rozplnenia média;

   b/ Zistenie dvoch (2) kontaminovaných jednotiek je považované za dôvod opakovania validácie  po preskúmaní.

·         Ak sa rozplňuje viac ako 10 000 jednotiek:

      a/ Pri zistení jednej (1) kontaminovanej jednotky sa má  preskúmať príčina

      b/ Zistenie dvoch (2) kontaminovaných jednotiek je považované za dôvod opakovania validácie  po preskúmaní.

 

 70. Opakované výskyty mikrobiologickej kontaminácie pre akúkoľvek veľkosť série môžu poukazovať na nízke hladiny kontaminácie a majú sa preskúmať. Preskúmanie rozsahu takýchto závad by malo zahrnovať aj vyhodnotenie celkového dopadu na zabezpečenie sterility šarží vyrobených od posledného úspešného procesu rozplnenia živných médií.

 

71. Treba dbať o to, aby validácie neohrozili  vlastný proces výroby.

 

72. Zdroje vody, zariadenia na úpravu vody a upravovaná voda sa majú pravidelne monitorovať na obsah chemických nečistôt, na mikrobiologickú kontamináciu, a ak je to vhodné, aj na prítomnosť endotoxínov. Majú sa uchovávať záznamy o výsledkoch uskutočňovaného sledovania a o opatreniach, ktoré sa v tejto súvislosti uskutočnili.

 

73. Činnosti v čistých priestoroch, a najmä počas aseptického spracovania, sa majú minimalizovať, pohyb pracovníkov sa má kontrolovať a má sa riadiť tak, aby sa zabránilo nadmernému odlučovaniu častíc a mikroorganizmov, čo je spôsobené nadmernou činnosťou. Okolitá teplota a vlhkosť nemajú byť veľmi vysoké,  vzhľadom na charakter nosených ochranných odevov.

 

74. Mikrobiologická kontaminácia vstupných materiálov má byť minimálna. Špecifikácie majú zahŕňať požiadavky na ich mikrobiologickú čistotu, ak sa táto potreba preukázala monitorovaním.

 

75. V čistých priestoroch sa má nachádzať čo najmenej obalov a iných materiálov, z ktorých sa ľahko uvoľňujú vlákna.

 

76. Tam, kde je to vhodné, sa majú prijať opatrenia na minimalizáciu časticovej kontaminácie hotového výrobku.

 

77. S pomôckami (súčasťami zariadení) pre operácie výroby, obalmi, do ktorých sa má rozplňovať a so zariadením sa má po záverečných čistiacich postupoch zachádzať tak, aby neboli znovu kontaminované.

 

78. Intervaly medzi umytím, sušením a sterilizáciou pomôcok, obalov a zariadení, rovnako ako medzi ich sterilizáciou a použitím majú byť čo najkratšie, a majú sa pre ne stanoviť vhodné časové limity v závislosti od podmienok skladovania.

 

79. Doba medzi začiatkom prípravy roztokov a ich sterilizáciou alebo filtráciou cez filter zachycujúci mikroorganizmy, má byť čo najkratšia. Pre každý výrobok sa má stanoviť maximálny interval, ktorý zohľadňuje jeho zloženie, a predpísané podmienky skladovania.

 

80. Mikrobiálna kontaminácia roztokov (bioburden) pred sterilizáciou sa má monitorovať. Majú sa stanoviť limity pre kontamináciu pred sterilizáciou, ktoré sa vzťahujú na účinnosť použitého postupu sterilizácie.

Stanovenie mikrobiologickej záťaže má byť vykonané pre každú šaržu ako asepticky rozplneného tak aj terminálne sterilizovaného výrobku. Ak sú nastavené účinné sterilizačné parametre (owerkill)  pre sterilizované výrobky, mikrobiologická záťaž sa môže monitorovať iba vo vhodných intervaloch. Pri systémoch parametrického prepúšťania sa má mikrobiologická záťaž monitorovať pre každú šaržu a má byť považovaná za procesnú kontrolu. Kde je to vhodné, má sa sledovať možná prítomnosť pyrogénov. Všetky roztoky, najmä veľkoobjemové infúzne roztoky, sa majú filtrovať filtrom, ktorý zachytáva mikroorganizmy,  a je podľa možnosti zaradený tesne pred plnením.

 

81. Pomôcky, obalové materiály, zariadenie a iné predmety, ktoré majú byť v čistých priestoroch, kde sa uskutočňuje aseptická práca, sa majú vysterilizovať a premiestniť do čistého priestoru cez dvojdverove sterilizátory umiestnenými v stene a utesnenými alebo majú byť premiestnené takým spôsobom, ktorý splní rovnaký cieľ, t.j. zabránenie vneseniu kontaminácie. Nehorľavé plyny sa majú filtrovať cez filtre, ktoré zachytávajú mikroorganizmy.

 

82. Účinnosť akéhokoľvek nového postupu sa má validovať, a validácia sa má overovať v plánovaných intervaloch, ktoré vychádzajú z histórie priebehu procesu, alebo vtedy, keď sa uskutočnili  významné zmeny v postupe alebo v zariadení.

 

Sterilizácia

 

83. Každý sterilizačný proces sa má validovať. Zvláštnu pozornosť treba venovať prípadom, kde zvolený postup sterilizácie nezodpovedá platnému Európskemu liekopisu, alebo ak sa sterilizuje výrobok, ktorý nie je jednoduchým vodným alebo olejovým roztokom. Tepelná sterilizácia sa používa všade tam, kde je možná a uskutočniteľná. Používaný sterilizačný postup musí byť v každom prípade v  súlade s tým, čo sa uvádza v registračnej dokumentácii pre jednotlivé lieky.

 

84. Predtým, ako sa určitý sterilizačný postup zavedie do praktického používania, jeho vhodnosť pre liek a jeho schopnosť dosiahnuť definované sterilizačné podmienky vo všetkých častiach každého typu sterilizovanej náplne, má sa preukázať pomocou fyzikálnych meraní a prípadne pomocou biologických indikátorov. Sterilizačný postup sa má preverovať v pravidelných časových intervaloch, minimálne jedenkrát ročne, a pri všetkých významných zmenách zariadenia. O výsledkoch treba uchovávať záznamy.

 

85. Všetok sterilizovaný materiál sa má rovnomerne podrobiť požadovaným podmienkam sterilizačného pôsobenia, aby sterilizácia bola účinná a sterilizačný cyklus sa má navrhnúť tak, aby sa splnil tento cieľ.

 

86. Pre všetky sterilizačné postupy sa majú stanoviť definované sterilizačné náplne (loading patterns), ktoré sa následne validujú.

 

87. Biologické indikátory sa majú považovať iba za doplnkový spôsob overovania priebehu sterilizácie. Majú sa skladovať a používať v súlade s inštrukciami výrobcov a ich kvalita sa má overovať pozitívnymi kontrolami. Ak sa používajú, musia sa dodržiavať prísne opatrenia, aby sa zabránilo prenosu mikrobiálnej kontaminácie  z indikátorov do okolia.

 

88. Má existovať zreteľný spôsob, ako rozpoznať vysterilizované výrobky od výrobkov, ktoré neboli ešte vysterilizované. Každý kôš, podnos alebo iná pomôcka na prenášanie alebo prevoz výrobkov, prípadne ich zložiek, sa má viditeľne označiť názvom výrobku, číslom šarže a údajom, či už bol, alebo nebol materiál sterilizovaný. Indikátory, ako sú napríklad indikátorové prúžky do autoklávov, sa môžu použiť tam, kde je to vhodné na indikovanie, či šarže alebo subšarže prešli sterilizačným cyklom. Tieto prúžky však nepo­skytujú spoľahlivý dôkaz o tom, či je sterilizovaná náplň naozaj sterilná.

 

89. Pre každý sterilizačný cyklus majú byť k dispozícii záznamy o sterilizácii. Tieto záznamy sa majú schvaľovať v rámci proce­su prepúšťania šarže.

 

Sterilizácia teplom

 

90. Priebeh závislosti teploty od času sa má pri každom sterilizačnom cykle zaznamenť zapisovačom na registračnom papieri v dostatočne prehľadnom meradle alebo iným vhodným zariadením s dostatočnou presnosťou a správnosťou. Umiestnenie teplotných snímačov, ktoré sa používajú na kontrolu alebo zaznamenávanie priebehu sterilizačného cyklu, sa má určiť  v rámci validácie, a tam,  kde je to možné, skontrolovať voči druhému nezávislému snímaču teploty, umiestnenému na rovnakom mieste.

 

91. Chemické a biologické indikátory sa môžu taktiež používať, ale nemajú nahradiť fyzikálne meranie.

 

92. Musí byť daný dostatočne dlhý čas, potrebný na to, aby sa dosiahla požadovaná teplota v celej náplni predtým, ako sa začne merať vlastná doba sterilizácie. Toto obdobie sa musí stanoviť pre každý druh náplne, so sterilizáciou ktorej sa počíta.

 

93. Po skončení vysokoteplotnej fázy sterilizačného cyklu treba zabezpečiť, aby sa vysterilizovaná náplň počas chladenia neskontaminovala. Každá kvapalina alebo plyn, ktoré sa použijú na chladenie, sa majú sterilizovať, ak sa nemôže preukázať, že žiadny netesný obal nebude prepustený na použitie.

 

Vlhké teplo

 

94. Pri kontrole procesu treba sledovať jednak teplotu a jednak tlak. Riadiaca jednotka má za normálnych okolností pracovať nezávisle od zariadenia, ktoré sleduje a zaznamenáva priebeh fyzikálnych veličín počas sterilizačného cyklu. Tam, kde sa používa automatický riadiaci systém pre monitorovanie a riadenie procesu, je potrebné vykonať príslušnú validáciu,  aby sa zabezpečilo, že sa dosahujú kritické procesné parametre. Chyby systému a cyklu sa majú zaznamenávať systémom a sledovať operátorom autoklávu. Hodnoty zaznamenávané nezávislým teplotným snímačom počas sterilizačného cyklu, majú sa pravidelne počas sterilizačného cyklu porovnávať s hodnotou vykazovanou na registračnom zapisovači. Pri sterilizátoroch, ktoré sú vybavené odpadom kondenzátu na dne komory, môže sa vyskytnúť nevyhnutnosť zaznamenávať počas sterilizačného cyklu teplotu i na tomto mieste. Ak je súčasťou cyklu aj evakuácia komory, má sa uskutočňovať viacnásobné overovanie tesnosti komory.

 

95. Predmety určené na sterilizáciu (iné ako konečné výrobky vo vzduchotesných obaloch) majú sa zabaliť do materiálov, ktoré umožňujú odstrániť vzduch a priestup pary, ale zabraňujú následnej kontaminácii po sterilizácii. Všetky časti náplne majú byť v kontakte so sterilizačným médiom pri požadovanej teplote počas potrebnej doby.

 

96. Treba zabezpečiť, aby para, ktorá sa používa na sterilizáciu, mala potrebnú kvalitu a neobsahovala žiadne prímesi v množstve, čo by mohlo spôsobiť kontamináciu výrobku alebo zariadenia.

 

Suché teplo

 

97. Používaný sterilizačný cyklus má využívať nútenú cirkuláciu vzduchu vo vnútri komory pri udržiavaní pretlaku, zabraňujúcemu prenikaniu nesterilného vzduchu. Vzduch privádzaný do komory má prechádzať HEPA filtrom. Ak je sterilizačný postup určený aj na odstránenie pyrogénov, majú byť súčasťou validačných skúšok záťažové testy s použitím endotoxínov.

 

Sterilizácia žiarením

 

98. Strerilizácia žiarením  sa používá hlavne na sterilizáciu materiálov a výrobkov vysoko citlivých na teplo. Veľa liekov a niektoré obalové materiály sú citlivé na žiarenie, takže táto metóda je prípustná len vtedy, ak sa experimentálne potvrdila neprítom­nosť nežiaducich účinkov na výrobok. Ultrafialové žiarenie sa spravidla nepovažuje za prijateľnú sterilizačnú metódu.

 

99. Počas sterilizačného procesu má sa merať absorbovaná radiačná dávka. Na tento účel sa majú používať dozimetre, ktoré nezávisia od intenzity žiarenia a poskytujú kvantitatívnu mieru skutočnej celkovej dávky obdržanej samotným výrobkom. Dozimetre sa majú vložiť do náplne v dostatočnom počte a vzdialenosti, aby sa zabezpečilo, že dozimeter je ožarovaný.

Pri použití plastických dozimetrov je potrebné dbatr na to. Aby sa použili iba počas takej doby, pre ktorú boli kalibrované. Dozimetrami  namerané absorbované dávky sa majú odpočítať počas krátkeho času po expozícii žiarením.

 

100. Biologické indikátory sa majú používať iba ako doplnková skúška.

 

101. Postupy validácie majú zabezpečiť, že sa posúdil vplyv odchýlok hustoty sterilizačného balenia.

 

102. Spôsob zaobchádzania s materiálmi má byť taky, aby sa predišlo zámenám medzi ožiareným a ešte neožiareným materiálom. Každé sterilizačné balenie má byť vybavené indikátorom citlivým na ožiarenie, ktorý umožní odlíšiť od seba sterilizačné balenie, ktoré bolo, a ktoré nebolo vystavené ožiareniu.

 

103. Celková dávka sa má aplikovať počas časového intervalu, ktorý je vopred stanovený.

 

Sterilizácia ethylenoxidom

 

104. Tento postup sa má používať iba vtedy, keď sú ostatné metódy nepoužiteľné. Pri validačných skúškach sa má preukázať, že nedochádza k žiadnemu škodlivému účinku na výrobok a že zvolené podmienky a čas na odvetrávanie sú také, že obmedzia zbytkové množstvo plynu a reakčných produktov na definovanú limitnú koncentráciu pre daný typ výrobku alebo materiálu.

 

105. Priamy kontakt medzi plynom a bunkami mikroorganizmov je nevyhnutný. Majú sa urobiť také opatrenia, ktoré by zabránili uzatváraniu organizmov v kryštáloch alebo vysušených proteínoch. Povaha a množstvo obalových materiálov môžu významne ovplyvniť proces.

 

106. Pred vystavením pôsobeniu plynu má sa materiál uviesť do rovnovážneho stavu s vlhkosťou a teplotou, pri ktorej sa má sterilizácia uskutočniť. Časové požiadavky na určenie  rovnováhy sa majú posúdiť vzhľadom na požiadavky na minimalizáciu doby pred sterilizáciou.

 

107. Každý sterilizačný cyklus sa má monitorovať vhodnými biologickými indikátormi. Použije sa vhodný počet bioindikátorov rovnomerne rozmiestených v celej náplni. Takto  získané informácie majú byť súčasťou záznamu o výrobe šarže.

 

108. Pre každý sterilizačný cyklus majú sa robiť záznamy o trvaní cyklu, tlaku, teplote a vlhkosti v komore počas sterilizácie, ako aj  o koncentrácii plynu a celkovom množstve použitého plynu. Tlak a teplota sa majú zaznamenávať počas celého cyklu zapisovačom na registračnom papieri. Záznamy majú byť súčasťou záznamu o výrobe šarže.

 

109. Po sterilizácii sa má náplň skladovať kontrolovaným spôsobom v podmienkach odvetrávania, ktoré umožnia pokles zbytkov plynu a reakčných produktov na definovanú úroveň. Tento odvetrávací proces sa má validovať.

 

Filtrácia liekov, ktoré sa nemôžu sterilizovať v konečných obaloch

 

110. Samotná filtrácia sa nepovažuje za dostatočnú metódu, ak je možná sterilizácia v konečných obaloch. Vzhľadom k metódam, ktoré máme dnes  k dispozícii, uprednostňuje sa sterilizácia parou. Ak sa výrobok nemôže sterilizovať v konečnom obale, roztoky alebo kvapaliny sa môžu filtrovať filtrami, ktorých nominálna veľkosť pórov je 0,22 mikrometrov (alebo menšia) alebo filtrami, ktorých schopnosť zachytávať mikroorganizmy je aspoň rovnocenná, a to do vopred vysterilizovaných nádob. Tieto filtre môžu odstrániť väčšinu baktérií a plesní, nie však všetky vírusy a mykoplazmy. Má sa preto zvážiť možnosť doplniť filtráciu nejakým stupňom tepelného ošetrenia.

 

111. Vzhľadom na možné dodatočné riziká filtračnej metódy v porovnaní s inými sterilizačnými postupmi, môže byť vhodné použiť ešte druhú filtráciu ďalším vysterilizovaným filtrom odstraňujúcim mikroorganizmy, ktorá je zaradená pred plnením. Koncová filtrácia (pred plnením) sa má robiť čo najbližšie k miestu plnenia.

 

112. Charakteristiky uvoľňovania vlákien z filtrov majú byť minimálne.

 

113. Neporušenosť sterilizujúceho filtra sa má overiť pred použitím a má sa potvrdiť aj bezprostredne po použití vhodným spôsobom, napríklad zmeraním tlaku, pri ktorom filter začne prepúšťať bublinky plynu (bubble point test), metódou difúzneho toku (diffusive flow) alebo testom poklesu tlaku (pressure hold test). Čas, ktorý je potrebný pri danom filtri na to, aby známy objem roztoku prešiel pri známom pretlaku cez filter, má sa určiť počas validácie a akékoľvek významné rozdiely počas rutinnej výroby sa majú zaznamenať a preveriť. Výsledky týchto kontrol sa majú uviesť v zázname o výrobe šarže. Neporušenosť filtrov pre kritické plyny a zavzdušňovacích filtrov sa má overovať po ich použití. Neporušenosť ostatných filtrov sa má overovať vo vhodných časových intervaloch.

 

114. Ten istý filter sa nemá používať dlhšie ako jeden pracovný deň, ak sa toto používanie nevalidovalo.

 

115. Filter nemá ovplyvňovať produkt tým, že by z neho odstraňoval niektorú zložku, alebo do nej sám uvoľňoval nejaké látky.

 

Záverečné operácie

116. Manipulácie s čiastočne uzavretými fľaštičkami pri procesoch lyofilizácie sa majú vykonávať v podmienkach triedy  A až do ich úplného uzavretia.

 

117. Uzatváranie primárnych obalov sa má uskutočňovať spôsobom, ktorý je validovaný. Obaly uzatvárané zatavením, napr. sklenené alebo plastové ampulky,  sa majú podrobiť 100% kontrole utesnenia. Vzorky iných obalov sa majú kontrolovať na utesnenie vhodnými postupmi.

 

118. Systém uzatvárania primárnych obalov pre asepticky rozplňované fľaštičky nie je úplne kompaktný až kým sa zátkou uzavretá fľaštička neopatrí alumíniouvou pertľou. Preto má byť tento krok urobený čo najrýchlejšie po uzavretí zátkou.

 

119. Zariadenie pre fixáciu alumínioivých pertlí môže vytvárať veľké množstvo čiastočiek, preto musí byť umiestnené v osobitnej miestnosti s primárnym odsávaním vzduchu.

 

120. Ukladanie pertlí sa môže vykonávať ako aseptický proces s použitím sterilizovaných pertlí, alebo ako čistý proces mimo centrálnej aspetickej zóny. V tom prípade musia byť fľaštičky chránené v podmienkach triedy A kým neopustia aseptickú zónu a potom majú byť zazátkované fľaštičky chránené vzduchom triedy A až do zapertľovania.

 

121. Fľaštičky, u ktorých chýba, alebo bola odstránená zátka, majú byť likvidované pred zapertľovaním. Ak  pri pertľovaní je v mieste vyžadovaná intervencia človeka, má sa použiť vhodné technológia, aby sa zabránilo jeho priamemu kontaktu s fľaštičkami a minimalizovalo sa riziko kontaminácie.

 

122. Pre zabezpečenie požadovaných podmienok a minimalizáciu priamej intervencie človeka pri pertľovaní môžu byť užitočné priestorové bariéry s obmedzeným vstupom a izolátory.

 

123. Pri primárnych obaloch, uzatváraných pod vákuom, sa má vhodným spôsobom skúšať, či zostávajú evakuované  počas určitej, vopred stanovenej doby.

 

124. Naplnené primárne obaly s parenterálnymi výrobkami treba individuálne prezrieť, či nemajú vonkajšiu kontamináciu alebo jiné defekty. Ak sa optická kontrola robí voľným okom, musí sa robiť za vhodných a kontrolovaných podmienok osvetlenia a proti stanovenému pozadiu. Pracovníci optickej kontroly sa majú pravidelne podrobovať kontrole zraku, a to aj s okuliarmi, ak ich nosia, a počas uskutočňovania kontroly majú mať možnosť často prerušovať prácu. Ak sa používajú iné metódy prezerania, ako vizuálna kontrola, musí sa tento proces podrobiť validácii a funkcie používaného zariadenia sa musia v pravidelných intervaloch kontrolovať. Výsledky sa majú zaznamenávať.

 

Kontrola kvality

 

125. Na skúšku sterility, ktorá sa robí skúškou hotového výrobku, treba pozerať len ako na poslednú kontrolu v celom rade kontrolných opatrení, ktorými sa má zabezpečiť sterilita. Skúška sa má validovať pre daný výrobok (výrobky).

 

126. Prípadom, v ktorých sa schválilo parametrické prepúšťanie, sa má venovať špeciálna pozornosť validácii a monitorovaniu celého výrobného procesu.

 

127. Vzorky odoberané na skúšku sterility majú byť reprezentatívne pre celú šaržu, pričom sa majú prednostne odoberať z tých častí šarže, kde sa dá predpokladať najväčšie riziko kontaminácie, napr.

 

a)       pri asepticky rozplňovaných výrobkoch majú byť medzi odobranými vzorkami aj obaly naplnené na začiatku a na konci šarže, a po každom významnejšom prerušení,

 

b)       pre výrobky tepelne sterilizované v konečných obaloch sa má zohľadniť odoberanie vzoriek z najchladnejšieho miesta náplne sterilizátora.

 

 

Preložila : Ing. Janka Jagelková, CSc.

Vytlačiť stránku
eu-flag.png sk-flag.png