Budú lieky bezpečnejšie v treťom miléniu?

Prof. MUDr. M. Kriška, DrSc.
Farmakologický ústav LF UK, Bratislava

   Vďaka pokrokom v medicínskom poznaní, konkrétne pri výskume a vývoji liekov by  odpoveď mala byť jednoznačne áno.  Niektoré  globálne výsledky však poukazujú na hrozbu zápornej odpovede. Správa uverejnená v najčítanejšom týždenníku Time v apríli  1999, ktorá uvádza, že v USA zomiera na priame alebo nepriame následky používania liekov  viac  ako 100 000 ľudí, čo je viac ako zomiera v dôsledku dopravných nehôd. Šokovalo to čitateľov na celom svete.  Podobne nepriaznivo vyznieva i oznam, že v posledných 2 rokoch bolo deregistrovaných v tej istej  krajine 6 známych liekov používaných v praxi sú upozornením na pretrvávanie problému rizika lieku.

Aké sú príčiny tohoto javu? Nedostatočné metódy na včasné odkrytie nežiaducich účinkov liekov, vyššia expozícia populácie liekmi alebo nevšímavosť lekárov pri používaní liekov a nedostatočné compliance pacientov.

Zdá sa že tieto faktory pôsobia súčasne. Skúsme sa nad problémom zamyslieť po rekapitulácii týchto faktov:

Mohli by hľadať ďalšie faktory, ktoré by zdôvodňovali skutočnosť, že ľudia  zomierajú  aj v dôsledku používania relatívne bezpečných liekov.

Ako teda ďalej ?

V prvom rade treba začať tým, že je potrebné myslieť na očakávané riziko lieku v súvislosti s individuálnym pacientom. Tzv. "pacientove NÚLy“, ktoré vznikajú ako dôsledok variability v odpovedi organizmu na liek, napr. pri hypersenzitivite, pri zníženej schopnosti metabolizovať liek môžu byť príčinou vážneho poškodenia organizmu. "Trénované oči" na nežiaduce účinky môžu pomôcť nielen pri optimalizácii jednotlivých pacientov, ale tým že sa získajú dôkazy o takomto pôsobení  daného lieku umožnia varovať ďalších pacientov.

Hlásenie NÚL je neoddeliteľnou súčasťou poznania rizika liekov, a tým aj prispieva k prevencii vzniku NÚL. Hodnotenie liekov je permanentný proces, pokiaľ je liek na trhu. Poznanie účinnosti, rizika je podkladom medicíny založenej na dôkazoch (EBM). Či budú bezpečnejšie lieky v treťom miléniu, vo veľkej miere rozhodnú lekári v praxi svojou aktivitou v monitorovaní rizika liekov.

Pankreatitída po valproáte

Pankreatitída je známym ale zriedkavým nežiaducim účinkom po valproáte. Prípady život ohrozujúcej pankreatitídy sa pozorovali u detí a dospelých. Niektoré z nich boli popísané ako hemoragické s rýchlou progresiou od počiatočných príznakov k smrti. Niektoré prípady sa objavili krátko po prvom podaní, ale vyskytli sa aj po niekoľkých rokoch užívania. Jej výskyt prevyšuje očakávanú incidenciu v populácii. Pozorovalo sa aj opakovanie ochorenia po opätovnom podaní lieku.

Výrobca v USA vydal zvláštne upozornenie pre pacientov (1) a upravil znenie príbalovej informácie. Pacienti, ako aj rodičia detí musia si byť vedomí, že príznaky ako bolesť brucha, nauzea, vracanie a anorexia môžu byť príznaky pankreatitídy a potrebujú lekárske vyšetrenie. Ak sa diagnostikuje pankreatitída, užívanie valproátu sa má prerušiť. Podľa klinického stavu sa má zahájiť alternatívna liečba.

Definícia liekmi vyvolanej pankreatitídy podľa panelu expertov je (2):

Liekmi vyvolaná pankreatitída je obvykle akútny stav. Klinický suspektná diagnóza akútnej pankreatitídy má byť vždy potvrdená biochemickým vyšetrením.

Akútna pakreatitída je zápalové ochorenie pankreasu charakterizované akútnou abdominálnou bolesťou, často silnou a s náhlym nástupom a takmer vždy sprevádzanou zvýšením pankreatických enzýmov v krvi a v moči. Napriek tomu, že približne 80% prípadov predstavuje mierne ochorenia, silné ataky môžu viesť k šoku s renálnym a hepatálnym zlyhaním, ktoré môžu končiť letálne. V prípadoch, ktoré nekončia smrteľne, dochádza obvykle ku klinickému, morfologickému a funkčnému uzdraveniu.

Chronická pankreatitída je vo väčšine prípadov charakterizovaná rekurentnou alebo perzistujúcou abdominálnou bolesťou. Diagnóza nemôže byť uspokojivo stanovená, pokiaľ nie sú dôkazy pretrvávajúcich morfologických zmien alebo pankreatickej insuficiencie, prejavujúcej sa napríklad steatoreou alebo diabetes mellitus. Pankreatické enzýmy v sére a moči sú obvykle zvýšené počas atakov akútnej bolesti, ale obvykle v menšej miere ako pri akútnej pankreatitíde.

Základné kritériá pre používanie termínu „akútna pankreatitída“.

1. Bolesť v hornej časti brucha , ktorá je silná a náhla, obvykle sprevádzaná vracaním, a v ťažších prípadoch stiahnutím brušných svalov pri palpácii, brušnou rigiditou, bolestivosťou pri uvoľnení tlaku a znížením alebo vymiznutím peristaltických zvukov; a
2. zvýšené pankreatické enzýmy v krvi (amyláza a lipáza). Lipáza je špecifickejšia než amyláza, ale nárast hociktorého z týchto enzýmov na úroveň dvojnásobnú oproti normálu, je významný.
3. Doplňujúce vyšetrenia. Vždy, keď je to možné, má byť diagnóza potvrdená ultrasonografiou alebo počítačovou tomografiou alebo inou zobrazovacou metódou.

Základné kritériá pre používanie termínu „chronická pankreatitída“.

Prítomnosť dvoch z troch nasledujúcich prejavov:

1. Pretrvávajúce narušenie pankreatickej exokrinnej funkcie (klinicky suponované znížením hmotnosti a známkami malabsopcie) doložené príslušnými testmi.
2. Potvrdenie morfologických zmien v pankrease doložené zobrazovacími metódami.
3. Abdominálna alebo prenesená bolesť s alebo bez zmien pankreatických enzýmov.
   
   Literatúra:
   

1. Drug warning Depakote tablets. Abbott Laboratoires, July 2000
2. Reporting adverse drug reactions, Definitions of terms and criteria for their use. CIOMS, Geneva, 1999.

Stanoviská Komisie pre bezpečnosť liečivNávrh zákazu používania prípravkov s obsahom AristolochiaKomisia pre bezpečnosť liečiv navrhuje zákaz používania prípravkov s obsahom rastlinných liečivých produktov obsahujúcich hociktorý druh z čeľade Aristolochiaceae (Vlkovcovité). Ďalej navrhuje zákaz používania druhov Akebia quinata, Akebia trifoliata, Clematis armandii, Clematis montana, Cocculus laurifolius, Cocculus orbiculatus, Cocculus trilobus, Stephania tetrandra, ktoré môžu byť zamenené druhmi z čelade vlkovcovitých. Zákaz sa týka prípravkov s obsahom  týchto rastlín alebo extraktov z nich.

Zdôvodnenie:

1. Rastliny z čeľade vlkovcovitých sa používajú v ľudovej medicíne pre spazmolytické, adstringentné, antiflogistické a dermatologické pôsobenie (Vlkovec obyčajný- Aristolochia clematitis) alebo ako expektorans, emetikum a diuretikum (Kopytník európsky - Asarum europaeum). V klasickej čínskej medicíne sa označujú názvami Mu tong, Fang ji, Guang fang ji, Fang chi, Kan-Mokutsu, Mokutsu (Aristolochia fangchi, A. manshuriensis, A. contorta, A. debilis) a používajú ako protizápalové drogy pri dne, artritíde, reumatizme a chronických zápalových ochoreniach kože. Môžu sa vyskytovať aj u iných prípravkov ako náhrada alebo zámena za druhy Akebia quinata, Akebia trifoliata, Clematis armandii, Clematis montana, Cocculus laurifolius, Cocculus orbiculatus, Cocculus trilobus, Stephania tetrandra, napr. u prípravkov na schudnutie.

2.   Účinné komponenty známe ako kyseliny aristolochové (substituované nitrofenantrénové karboxylové kyseliny) ako obsahové látky v rastlinách tejto čelade, môžu pôsobiť nefrotoxicky, karcinogénne a mutagénne, v dôsledku čoho môže dôjsť k vzniku nefropatií, renálneho poškodenia, nádorov močovej sústavy. Toxické komponenty sa nachádzajú vo všetkých častiach rastliny a sú nefrotoxické už pri dávkach µg/kg. Pri dávke µg/kg telesnej hmotnosti sa môžu prejaviť mutagénne ako aj karcinogénne účinky druhov z rodu Aristolochia. Bola vyslovená hypotéza, že "Balkánska nefropatia" - progresívny tumor obličiek, môže byť spôsobená konzumáciou múky obsahujúcej kyselinu aristolochovú ako znečistenie v tomto regióne.

3.   Užívanie neregistrovaných rastlinných prípravkov s obsahom liečivých rastlín rodu Aristolochia viedlo v Belgicku, Číne a Japonsku k vzniku mnohých prípadov ireverzibilných nefropatií (tzv. Chinese herb nephropathy) a niekoľkým prípadom karcinómu renálnej panvičky, močovodu a močového mechúra. Vo Francúzsku a Veľkej Británii došlo k renálnemu poškodeniu v štyroch prípadoch, keď pacienti užívali čínsky preparát s obsahom Aristolochia fangchi namiesto Stepania tetranda, alebo čínsky prípravok, v ktorom došlo k zámene druhov Clematis alebo Akebiaza A. manshuriensis. Následná kontrola rastlinných prípravkov s obsahom rastlinných druhov pod čínskymi názvami "Fang Ji" a "Mu Tong" potvrdila až v 40% prípadov substitúciu druhmi Aristolochia.

HLÁSENIE PODOZRENÍ NA NEŽIADUCE ÚČINKY LIEČIV V ROKU 1999.

A. Pasívne monitorovanie bezpečnosti liečiv

 V roku 1999 došlo do Národného centra 533 správ o nežiaducich účinkoch liekov, ktoré boli zaradené do databanky. Oproti minulému roku je to mierny vzostup o 9,4%. Napriek snahám o oživenie hlásenia sa nám nedarí dosahovať počty, ktoré by zodpovedali počtu obyvateľov a vyspelosti zdravotníckeho zabezpečenia.

 Okrem správ zo Slovenska prišlo do Národného centra 732 kópii individuálnych správ z iných štátov a 44 Periodických rozborov bezpečnosti prípravkov (PSUR), ktoré  boli zaslané ŠÚKL mimo žiadosť o registráciu alebo predĺženie registrácie. V súlade s pravidlami tieto nie sú zaradené do databanky a využívajú sa pri prehodnocovaní rizika konkrétneho lieku. V databanke nie sú zahrnuté hlásenia nežiaducich liekových udalostí z klinických štúdií.

Mužov bolo 186 (34,90%), žien 347 (65,10%). Vážnych reakcií bolo 213 (39,39%). Vekové zloženie bolo: do 1 roka veku bol 1 pacient, predškolského veku 43, školského 48, dorastového veku 21, produktívneho veku (20-59) bolo 258 a v dôchodkovom veku (nad 60 rokov bolo 162 pacientov.

Reakcie vznikli po podaní 259 liekov. Najčastejšie to boli tieto liečivá:

1.(1)Amoxicilín                      41    t.j.  7.69 %

2.(2)Amoxicilín+kys. klavul.  37          6,94

3.(3)Ampicilín                         37          6,94

4.(4)Kotrimoxazol                   35          6,38

5.(5)Fenoxymetylpenicilín      34          6,38

6.Diklofenak                            16          3,00

7.Kys. acetylosalicylová          14          2,63

8.(6)Ketoprofén                       11          2,06

-.Algifen                                   11          2,06

10.(9)Paracetamol                    11          2,06

(v zátvorke sú uvedené poradia v roku 1998)

Tieto lieky vyvolali 739 rôznych reakcií. Najčastejšie to boli:

1. Exantém makulo-papulárny 162 t.j. 21,92 %

2. Exantém erytematózny           80         10,83

3. Exantém                                  56          7,58

4. Žihľavka                                 42          5,68

5. Svrbenie                                  33          4,47

6. Žihľavka akútna                      33          4,47

7. Edém angioneurotický            26          3,52

8. Horúčka                                   23          3,11

9. Dermatitída kontaktná            19          2,57

10.Tremor                                   16          2,17

11.Dýchavica (dyspnoe)             13          1,76

12.Vracanie (dávenie)                 11          1,49

13.Kašeľ                                      11          1,49

14.Nauzea                                    10          1,35

15.Edém tváre                                9          1,22

16.Bolesť brucha                           7          0,95

17.Edém periorbitálny                   7          0,95

18.Erytém multiformný                 7          0,95

19.Hnačka                                      6          0,81

20.Exantém purpurický                  6          0,81

   Exantém vezikulárny                  6          0,81

   Edém končatín                            6          0,81

Orgánové triedy reakcií boli zastúpené následovne:

poruchy kože a kožných adnex  487 t.j. 53,75 %

poruchy organizmu ako celku     98      10,82

poruchy gastrointestinálne          56       6,18

poruchy autonom. nervovej sústavy  42       4,64

poruchy nervovej sústav             37       4,08

poruchy vaskulárne celkové        34       3,75

poruchy respiračného systému    34       3,75

poruchy metabolizmu a výživy   27       2,98

poruchy v mieste podania            20       2,21

poruchy trombocytov a zrážania 14       1,55

poruchy uropoetického systému  11       1,21

 Poradie jednotlivých krajov v počtu hlásení bolo: Bratislava (103), Michalovce (68), Poprad (65), Liptovský Mikuláš (45), Zvolen (36), Rimavská Sobota (25), Košice (23), Nitra (15), Šaľa(15).

Oproti minulému roku sa znížilo hlásenie z okresov Trnava, Banská Bystrica, Galanta a Čadca. Zvýšilo s hlásenie z okresov Košice, Nitra a Šaľa. Z okresov Malacky, Senec, Dunajská Streda, Hlohovec, Senica, Myjava, Nové Mesto nad Váhom, Partizánske, Prievidza, Púchov, Levice, Zlaté Moravce, Bytča, Námestovo, Ružomberok, Turčianske Teplice, Tvrdošín, Brezno, Krupina, Lučenec, Poltár, Veľký Krtíš, Žarnovica, Kežmarok, Medzilaborce, Sabinov, Snina, Stropkov, Svidník, Gelnica,Rožňava, Sobrance a Spišská Nová Ves neprišlo ani jedno hlásenie.

Všetky správy boli od lekárov. Najviac správ poslali dermatovenerológovia (69,23%), internisti (13,13%), pediatri (4,32%), obvodní lekári (3,75%), reumatológovia (1,69%), posudkoví lekári (1,50%), pneumológovia (1,05%), gynekológovia (0,75%), chirurgovia (0,19%) a dorastoví lekári (0,56%). Zmeny, ktoré sú oproti minulým rokom nie sú podstatné, lebo sa jedná spravidla o jednotlivých lekárov.

V liekovom bulletine č. 12/1999 vyšli dva články:Upozornenie na interakcie Ľubovníka bodkovaného s liekmi.

Upozornenie na kožné a hepatálne nežiaduce účinky nevirapínu.

              Odosielateľ:                                                                                                   POŠTOVNÉ  PAUŠALIZOVANÉ
                                                                              CENTRUM  PRE  SLEDOVANIE
                                                                              NEŽIADUCICH  ÚČINKOV
                                                                              LIEČIV
                                                                              Štátny ústav pre kontrolu liečiv
                                                                              Kvetná 11
                                                                              B R A T I S L A V A
                                                                              8 2 5   0 8

     Pokyny:

1. Hláste každú nežiaducu a neočakávanú reakciu u Vášho pacienta, ktorá vznikla pri bežnom dávkovaní hromadne vyrábaného lieku, vakcíny, v lekárni pripraveného lieku, vitamínového prípravku, rastlinnej drogy alebo homeopatika. Môže to byť reakcia všeobecne známa, banálna, ale aj závažná alebo neobvyklá, u ktorej iba predpokladáte súvislosť s použitím lieku. Väčšiu pozornosť treba venovať novozavádzaným liekom
2. Vypíšte hlásenie aj pri podozrení, že reakcia bola vyvolaná zlou kvalitou lieku. Vo Vašej lekárni zariaďte odoslanie dostatočného množstva originálneho balenia lieku (asi 60 tabliet, 3-4 infúzne fľaše, 10-15 ampulí) na ŠÚKL. Ak máte podozrenie na zlú kvalitu lieku ešte pred podaním pacientovi, hlásenie nevypisujte. Liek reklamujte vo Vašej lekárni.
3. Vyplňujte strojom a jednoznačne všetky údaje. Jednotlivé možnosti podčiarknite, štvorčeky o prečiarknite.
4. V komentári uveďte ďalšie doplňujúce údaje a výsledky laboratórnych vyšetrení vrátane referenčných hodnôt. V prípade úmrtia zašlite lekársku správu a pitevný nález.
5. Hlásenku poskladajte, zalepte a odošlite na uvedenú adresu.
6. Možnosť hlásenia NÚL nie je obmedzené iba na lekára. Hlásiť môže aj farmaceut, stredný zdravotnícky pracovník alebo pacient

ŠEVT 14 084 0

INTENZÍVNE SLEDOVANIE NOVÝCH LIEKOV

V tomto zozname uverejňujeme lieky, u ktorých nie sú dostatočné údaje o výskyte nežiaducich účinkov. Pre účely monitorovania liekov je preto vhodné zasielanie všetkých pozorovaných nežiaducich reakcií na tieto lieky.

APROVEL – irbesartan

ATACAND – candesartan cilexetil

COZAAR - losartan

DORMICUM – midazolam

PLAVIX - clopidogrel

REMICADE – infliximab

VIOXX - rofecoxib

ZYPREXA – olanzapin

Adresa: Centrum pre sledovanie NÚL

 ŠÚKL

 Kvetná 11

 825 08  BRATISLAVA 26

Za hlásenie sa pripočítavajú body podľa položky 71 Zoznamu zdravotných výkonov.