kapitola 5 zo Správnej klinickej praxe vydanej 1.5.1996 Medzinárodnou konferenciou pre harmonizáciu (Smernica ICH E6 (R2), CPMP/ICH/135/95 http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001251.jsp&mid=WC0b01ac0580032ec4
Poznámka: Text tejto smernice stanovujúcej medzinárodne akceptovateľné požiadavky pre Správnu klinickú prax nenahrádza ale dopĺňa požiadavky právnych predpisov Slovenskej republiky a Európskej únie.
Addendum
5.0 Manažment kvality
Zadávateľ má zaviesť systém kvality na všetkých úrovniach vykonávania klinického skúšania.
Zadávateľ sa má zamerať na tie činnosti v klinickom skúšaní, ktoré sú potrebné na zabezpečenie ochrany účastníkov klinického skúšania a hodnovernosti klinických výsledkov. Manažment kvality zahŕňa dizajn protokolu klinického skúšania, nástroje a procesy pre zber dát a ich spracovanie, tak isto ako zber informácií potrebných pre rozhodovanie.
Metódy použité na zabezpečenie a kontrolu kvality klinického skúšania by mali byť úmerné rizikám spojených s klinickým výskumom a dôležitosťou zberaných informácií. Zadávateľ má zaistiť, aby boli všetky aspekty klinického skúšania realizovateľné a má sa vyhnúť zbytočnej zložitosti, procedúram či zberu dát. Protokoly, záznamové formuláre, a iné pracovné dokumenty majú byť jasné, výstižné a konzistentné.
Systém manažmentu kvality má využívať posúdenie na základe rizika ako je opísané nižšie.
5.0.1. Kľúčový proces a identifikácia dát
Počas tvorby protokolu, má zadávateľ identifikovať tie procesy a dáta, ktoré sú kľúčové na zabezpečenie ochrany účastníka klinického skúšania a hodnovernosti klinických výsledkov.
5.0.2. Identifikácia rizika
Zadávateľ má identifikovať riziká pre kľúčové procesy a dáta v klinickom skúšaní. Riziká majú byť nastavené na oboch úrovniach – systémovej (napr. štandardné pracovné postupy, počítačové systémy, personál) a klinickej (napr. dizajn klinického skúšania, zber dát, proces získania informovaného súhlasu).
5.0.3. Zhodnotenie rizika
Zadávateľ má zhodnotiť identifikované riziká, voči existujúcim rizikám má zvážiť:
- pravdepodobnosť výskytu chýb,
- rozsah zistiteľnosti takýchto chýb,
- dopad takýchto chýb na ochranu subjektov v klinickom skúšaní a na dôveryhodnosť klinických výsledkov.
5.0.4 Kontrola rizika
Zadávateľ má rozhodnúť, ktoré riziká redukovať a/alebo ktoré riziká akceptovať. Postup na redukovanie rizika do prijateľnej úrovne má byť úmerný jeho významnosti. Postupy na redukciu rizika majú byť zapracované v dizajne protokolu a implementované do monitorovacích plánov, do zmlúv medzi dotknutými stranami definovaním rolí a zodpovedností, do systematickej kontroly dodržiavania štandardných pracovných postupov a do tréningu v procesoch a procedúrach.
Má byť zavedené preddefinovanie tolerančných limitov pre kvalitu, pričom sa berú do úvahy premenné faktory medicínskych a štatistických charakteristík, tak isto ako štatistický dizajn klinického skúšania, aby sa identifikovali systematické zásadné aspekty, ktoré môžu mať dopad na bezpečnosť subjektov v klinickom skúšaní alebo na dôveryhodnosť klinických výsledkov. Zistenie odchýlok od stanovených tolerančných limitov pre kvalitu má iniciovať zhodnotenie, či sú potrebné ďalšie kroky.
5.0.5 Informovanie o riziku
Zadávateľ má mať evidenciu o aktivitách spojených s manažmentom kvality. Zadávateľ má informovať dotknuté strany o aktivitách spojených s manažmentom kvality a zabezpečiť kontrolu rizika počas celého priebehu klinického skúšania.
5.0.6 Kontrola rizika
Zadávateľ má pravidelne posudzovať kontrolné mechanizmy rizika, aby sa uistil, či implementované aktivity manažmentu kvality zostávajú efektívne a relevantné vychádzajúc zo skúsenosti a vedomostí z urgentných prípadov.
5.0.7 Hlásenie rizika
Zadávateľ má opísať spôsob implementácie manažmentu kvality do klinického skúšania a zosumarizovať dôležité odchýlky od preddefinovaných tolerančných limitov a nápravné opatrenia uvedené v záverečnej správe z klinického skúšania (ICH E3, kapitola 9.6. Zabezpečenie kvality dát).
5.1 Zabezpečenie kvality a kontrola kvality
5.1.1 Zadávateľ je zodpovedný za zabezpečovanie kvality a systému kontroly kvality s písomnými štandardnými pracovnými postupmi, aby sa zabezpečilo, že klinické skúšanie sa vykonáva a údaje sa zaznamenávajú a uchovávajú v súlade s protokolom, Správnou klinickou praxou a platnými právnymi predpismi.
5.1.2 Zadávateľ je zodpovedný za uzatvorenie dohody so všetkými zainteresovanými stranami o zabezpečení priameho prístupu na všetky centrá klinického skúšania, k zdrojovým údajom a dokumentácii o klinickom skúšaní pre potreby monitorovania a audit zo strany zadávateľa a inšpekciu zo strany domácich alebo zahraničných orgánov.
5.1.3 Systém kontroly kvality sa používa na každom stupni spracovania údajov, aby sa zabezpečila spoľahlivosť získaných údajov a presnosť ich spracovania.
5.1.4 Dohody medzi zadávateľom a skúšajúcim / skúšajúcim pracoviskom alebo inými stranami zainteresovanými na klinickom skúšaní sa uzatvárajú v písomnej forme ako súčasť protokolu alebo ako samostatná zmluva.
5.2 Zmluvná výskumná organizácia (CRO)
5.2.1 Zadávateľ môže preniesť niektorú alebo všetky svoje povinnosti alebo funkcie, vzťahujúce sa ku klinickým skúškam na zmluvnú výskumnú organizáciu, ale konečná zodpovednosť za kvalitu a ucelenosť údajov získaných z klinického skúšania zostáva vždy na zadávateľovi. Zmluvná výskumná organizácia má mať zavedený systém zabezpečenia a kontroly kvality.
5.2.2 Plnenie každej úlohy alebo povinnosti súvisiacej s klinickým skúšaním, ktorá bola prenesená na zmluvné pracovisko sa špecifikuje písomne.
Addendum
Zadávateľ má zabezpečiť dohľad nad plnením akýchkoľvek delegovaných úloh a funkcií týkajúcich sa klinického skúšania, ktorými splnomocnila zadávateľom poverená CRO ďalšie strany.
5.2.3 Úlohy alebo povinnosti súvisiace s klinickým skúšaním, ktoré neboli prenesené a prevzaté zmluvným pracoviskom vykonáva zadávateľ.
5.2.4 Všetky odkazy na zadávateľa v tejto vyhláške sa vzťahujú aj na zmluvné pracovisko v rozsahu zmluvne prenesených úloh a povinností súvisiacich s klinickým skúšaním.
5.3 Lekárska expertíza
Zadávateľ určí kvalifikované osoby, ktoré budú dostupné na poradu o medicínskych otázkach alebo o problémoch súvisiacich s klinickým skúšaním. Ak je to potrebné, takouto osobou môže byť aj externý konzultant.
5.4 Dizajn klinického skúšania
5.4.1 Zadávateľ spolupracuje s osobami s príslušnou kvalifikáciou (napr. bioštatistici, klinickí farmakológovia a odborní lekári) v priebehu celého klinického skúšania, od vypracovania návrhu protokolu a záznamového formulára účastníka klinického skúšania, naplánovania analýz, až po vyhodnotenie klinického skúšania a prípravu priebežných správ a záverečnej správy o klinickom skúšaní.
5.4.2 Ďalšie pokyny vzťahujúce sa k tejto problematike sú: Protokol klinického skúšania a doplnky k protokolu (pozri kapitolu 6 smernice ICH E6), ICH smernice pre štruktúru a obsah súhrnnej správy o klinickom skúšaní a iné príslušné ICH smernice pre navrhovanie, plán a vedenie štúdie.
5.5 Vedenie klinického skúšania, zaobchádzanie s údajmi a uchovávanie záznamov
5.5.1 Zadávateľ spolupracuje s osobami s príslušnou kvalifikáciou pri dozore nad vykonávaním klinického skúšania, zaobchádzaní s údajmi, ich overovaní, štatistickom spracovaní a príprave správ o klinickom skúšaní.
5.5.2 Zadávateľ môže zriadiť nezávislú komisiu, ktorá bude v určených intervaloch monitorovať údaje, vrátane údajov o bezpečnosti a účinnosti, hodnotiť postup klinického skúšania a odporúčať zadávateľovi pokračovanie, modifikovanie, pozastavenie alebo skončenie klinického skúšania. Nezávislá komisia má mať vopred vypracované písomné pracovné postupy a má uchovávať písomné záznamy zo všetkých zasadaní.
5.5.3 Ak sa pri klinickom skúšaní používa elektronické spracovanie údajov alebo vzdialený elektronický systém, zadávateľ:
- zabezpečí a preukáže, že systém elektronického spracovania údajov spĺňa požiadavky zadávateľa na úplnosť, presnosť, spoľahlivosť a konzistentnosť pre zamýšľaný výkon (napr. validovaním),
Addendum
Zadávateľ má nastaviť spôsob validácie takýchto systémov na základe zhodnotenia rizika, ktorý zohľadňuje zamýšľané použitie systému a jeho potenciál ovplyvniť ochranu subjektov klinického skúšania a výsledkov klinického skúšania.
- používa štandardné pracovné postupy pre využitie systému elektronického spracovania údajov,
Addendum
Štandardné pracovné postupy (ŠPP) majú zahrňovať nastavenie systému, jeho inštaláciu a použitie. ŠPP by mali popisovať validáciu systému a test funkčnosti, zber a spracovanie dát, udržiavanie systému, systémové bezpečnostné opatrenia, kontrolu zmien, zálohovanie dát, obnovu, plánovanie možností a vyradenie.
Zodpovednosti zadávateľa, skúšajúceho a ďalších strán týkajúcich sa použitia týchto počítačových systémov majú byť jasne zadefinované a užívateľom má byť poskytnutý tréning v ich používaní.
- zabezpečí, aby systém elektronického spracovania údajov umožňoval urobiť zmenu údajov tak, aby zmena údajov bola zdokumentovaná a aby sa nevymazali pôvodné údaje,
- má bezpečnostný systém, ktorý zabráni neoprávnenému prístupu k údajom,
- vedie zoznam osôb, ktoré sú oprávnené meniť údaje,
- zabezpečuje primerané zálohovanie údajov,
- zabezpečí zaslepenie údajov (t.j. udržiava zaslepenie údajov počas zápisu nových údajov a ich spracovania).
Addendum
- Zabezpečenie integrity dát zahrňujúc akékoľvek dáta popisujúce kontext, obsah a štruktúru. Je to obzvlášť dôležité, najmä keď sa robia zmeny v počítačových systémoch ako je aktualizácia softvéru alebo migrácia dát.
5.5.4 Ak sa údaje počas spracovania transformujú, zabezpečí sa možnosť porovnania pôvodných údajov s transformovanými.
5.5.5 Zadávateľ používa nezameniteľný identifikačný kód účastníka skúšania (pozri časť 1.5.8 smernice ICH E6), ktorý umožní identifikáciu všetkých údajov o jednotlivých účastníkoch skúšania.
5.5.6 Zadávateľ alebo iní vlastníci údajov majú uchovávať všetky základné dokumenty prislúchajúce zadávateľovi a vzťahujúce sa na klinické skúšanie (pozri kapitolu 8. Základné dokumenty pre klinické skúšanie).
5.5.7 Zadávateľ uchováva základné dokumenty v súlade s platnými právnymi predpismi štátu, v ktorom bol skúšaný liek schválený, alebo v ktorom zadávateľ chce podať žiadosť o schválenie.
5.5.8 V prípade prerušenia klinického vývoja skúmaného lieku (pre niektoré alebo všetky indikácie, spôsoby podania alebo liekové formy) má zadávateľ uchovávať všetky jemu prislúchajúce základné dokumenty klinických skúšok minimálne po dobu 2 rokov od dátumu formálneho prerušenia vývoja lieku alebo v súlade s právnymi predpismi.
5.5.9 Ak zadávateľ preruší klinické skúšanie skúšaného lieku, oznámi to všetkým skúšajúcim a pracoviskám, na ktorých sa klinické skúšanie vykonáva, ako aj príslušnému kontrolnému úradu.
5.5.10 Každý prevod vlastníctva dát má byť podľa príslušných právnych predpisov oznámený príslušnému kontrolnému úradu.
5.5.11 Základné dokumenty prislúchajúce zadávateľovi sa majú uchovávať po dobu najmenej 2 rokov od posledného schválenia registrácie v oblasti, kde sú prijaté zásady ICH, a pokiaľ nie je podaná žiadosť o registráciu alebo nie je zamýšľané podať žiadosť o registráciu v týchto krajinách alebo kým neuplynuli minimálne 2 roky od formálneho prerušenia klinického vývoja skúšaného lieku. Tieto dokumenty majú byť uchovávané dlhšiu dobu, ak to vyžadujú príslušné kontrolné úrady alebo ak je to potrebné pre zadávateľa.
5.5.12 Zadávateľ písomne informuje skúšajúceho alebo pracovisko, na ktorom sa klinické skúšanie vykonáva o dobe uchovávania záznamov a písomne oznamuje skúšajúcemu alebo pracovisku, na ktorom sa klinické skúšanie vykonáva, ktoré záznamy už nie je potrebné ďalej uchovávať.
5.6 Výber skúšajúceho
5.6.1 Zadávateľ je zodpovedný za výber skúšajúceho. Každý skúšajúci musí mať požadovanú kvalifikáciu získanú príslušným vzdelaním a odbornou praxou a primerané prostriedky na riadne vykonávanie klinického skúšania, pre ktoré bol vybraný. Ak sa pri multicentrickom klinickom skúšaní vytvorí koordinujúca komisia alebo funkcia koordinujúceho skúšajúceho, zodpovedá zadávateľ za ich výber a organizáciu.
5.6.2 Zadávateľ pred uzavretím zmluvy so skúšajúcim/zdravotníckym zariadením, poskytne skúšajúcemu/zdravotníckemu zariadeniu protokol a aktualizovanú príručku pre skúšajúceho a poskytne im dostatočný čas na preštudovanie protokolu a poskytnutých informácií.
5.6.3 Zadávateľ musí mať od skúšajúceho písomný súhlas, v ktorom sa skúšajúci zaväzuje:
- že bude vykonávať klinické skúšanie v súlade s požiadavkami správnej klinickej praxe, platných právnych predpisov, s protokolom a so súhlasným vyjadrením etickej komisie.
- že bude dodržiavať postupy zaznamenávania a oznamovania údajov,
- umožní monitorovanie, audit a inšpekcie,
- bude uchovávať základné dokumenty vzťahujúce sa na klinické skúšanie do času, kým zadávateľ neinformuje skúšajúceho/zdravotnícke zariadenie, že tieto dokumenty už nie je potrebné ďalej uchovávať.
Zadávateľ a skúšajúci/zdravotnícke zaradenie musia podpísať protokol alebo alternatívny dokument na potvrdenie tejto dohody.
5.7 Pridelenie povinností a úloh
Pred začatím klinického skúšania zadávateľ definuje, určuje a prideľuje všetky povinnosti a úlohy vzťahujúce sa na klinické skúšanie.
5.8 Odškodnenie účastníkov skúšania a skúšajúcich
5.8.1 Ak to vyžadujú príslušné právne predpisy, zadávateľ poisťuje alebo poskytuje právne a finančné záruky pre účastníkov skúšania, skúšajúcich a pracovisko, na ktorom sa klinické skúšanie vykonáva proti rizikám a nárokom, ktoré vznikajú pri klinickom skúšaní, s výnimkou nárokov, ktoré uplatňuje skúšajúci a ktoré vznikli vinou jeho neodborného ošetrenia alebo z jeho nedbalosti.
5.8.2 Poistenie a postupy zadávateľa sa majú v súlade s právnymi predpismi vzťahovať na úhradu nákladov na liečenie subjektov v prípade poškodenia zdravia v súvislosti s ich účasťou v klinickom skúšaní.
5.8.3 Ak účastník klinického skúšania dostane odškodnenie, má byť postup a spôsob poskytnutia odškodnenia v súlade s príslušnými právnymi predpismi.
5.9 Financovanie
Finančná stránka klinického skúšania má byť dokumentovaná v zmluve medzi zadávateľom a skúšajúcim / zdravotníckym zariadením.
5.10 Podanie žiadosti alebo oznámenie klinického skúšania úradom
Pred začatím klinického skúšania má zadávateľ (alebo zadávateľ a skúšajúci, ak to vyžadujú právne predpisy) predložiť požadovanú žiadosť príslušnému úradu na posúdenie, prijatie a / alebo povolenie (tak, ako sa vyžaduje podľa právnych predpisov týkajúcich sa začatia klinického skúšania). Každé ohlásenie / predloženie žiadosti má byť opatrené dátumom a obsahovať dostatočné informácie na identifikáciu protokolu.
5.11 Potvrdenie o posúdení etickou komisiou
5.11. 1 Zadávateľ má od skúšajúceho/zdravotníckeho zariadenia získať:
- meno a adresu etickej komisie,
- prehlásenie etickej komisie že je zriadená a pracuje podľa zásad správnej klinickej praxe a požiadaviek platných právnych predpisov,
- písomné súhlasné vyjadrenie / povolenie etickej komisie ku klinickému skúšaniu, a ak to vyžaduje zadávateľ, ku všetkým dokumentom, ktoré jej boli predložené: platná kópia protokolu, písomný text informovaného súhlasu, písomné informácie, ktoré sa majú dať účastníkom, postup náboru účastníkov , dokumenty vzťahujúce sa na odškodnenie účastníkov a ďalšie dokumenty, ktoré môže vyžadovať etická komisia.
5.11.2 Ak etická komisia podmieňuje vydanie súhlasného vyjadrenia / povolenia ku klinickému skúšaniu napr. na zmenou protokolu, písomného záznamu informovaného súhlasu, písomných informácií, ktoré sa majú poskytnúť účastníkom klinického skúšania, alebo iných písomných dokumentov, má zadávateľ od skúšajúceho/ zdravotníckeho zariadenia dostať kópie dokumentov, v ktorých sa urobila zmena a dátum, kedy bolo udelené povolenie / súhlasné stanovisko etickej komisie.
5.12 Informácie o skúšanom lieku /liekoch
5.12.1 Pri plánovaní klinického skúšania zadávateľ zabezpečuje dostatočné údaje z toxikologicko-farmakologického a klinického skúšania na posúdenie rizík ohrozenia zdravia alebo života účastníkov klinického skúšania vyplývajúcich zo spôsobu, cesty podania a dávkovania lieku, trvania klinického skúšania a študovanej populácii.
5.12.2 Zadávateľ aktualizuje Príručke pre skúšajúceho vždy, keď sa zistia nové významné skutočnosti (pozri časť 7 smernice ICH E6).
5.13 Výroba, balenie, označovanie a kódovanie skúšaného lieku
5.13.1 Zadávateľ má zabezpečiť, aby skúšaný liek /lieky (vrátane prípadného komparatívneho lieku a placeba) bol charakterizovaný ako primeraný k stupňu vývoja lieku, bol vyrobený v súlade s príslušnou správnou výrobnou praxou a bol kódovaný a označený spôsobom, ktorý zabezpečí zaslepenie, ak je potrebné. Označenie má byť v súlade s príslušnými právnymi predpismi.
5.13.2 Zadávateľ má stanoviť pre skúšaný liek / lieky vhodnú teplotu skladovania, podmienky skladovania (napr. ochranu pred svetlom), dobu uchovávania, rozpúšťadlá a postupy pre riedenie roztokov a prostriedky pre podávanie infúzií, ak je to potrebné. Zadávateľ má informovať všetkých zúčastnených (napr. monitorov, skúšajúcich, lekárnikov, skladníkov) o týchto podmienkach.
5.13.3 Skúšaný liek / lieky má byť balený tak, aby bol chránený pred kontamináciou a znehodnotením počas prepravy a skladovania.
5.13.4 U zaslepených klinických skúšaní má kódovací systém skúšaného lieku / liekov zahŕňať mechanizmus umožňujúci rýchlu identifikáciu lieku v prípade naliehavej potreby, ale neumožňujúci nezistiteľné porušenie zaslepenia.
5.13.5 Ak sú vykonané významné zmeny liekovej formy skúšaného alebo porovnávaného lieku v priebehu jeho klinického vývoja, výsledky doplňujúcich štúdií zmenenej liekovej formy lieku / liekov (napr. stability, rozpustnosti, biologickej dostupnosti) potrebné na posúdenie, či tieto zmeny významne neovplyvnia farmakokinetický profil lieku, majú byť dostupné pred použitím novej liekovej formy v klinických štúdiách.
5.14 Dodávanie skúšaného lieku a zaobchádzanie s ním
5.14.1 Zadávateľ je zodpovedný za dodanie skúšaného lieku/liekov skúšajúcemu /zdravotníckemu zariadeniu.
5.14.2 Zadávateľ nemá poskytnúť skúšajúcemu / zdravotníckemu zariadeniu skúšaný liek / lieky, kým nezíska všetky požadované dokumenty (napr. súhlasné stanovisko etického komisie a kontrolného úradu).
5.14.3 Zadávateľ má zabezpečiť, aby písomné postupy obsahovali pokyny, podľa ktorých má skúšajúci postupovať pri zaobchádzaní a uskladňovaní skúšaných liekov a dokumentovanie týchto postupov. Písomné postupy majú zabezpečiť primerané a bezpečné prevzatie, zaobchádzanie, uskladňovanie, vydávanie a vrátenie nepoužitých skúšaných liekov zadávateľovi (alebo iný spôsob zaobchádzania ak je schválený sponzorom a v súlade s právnymi predpismi).
5.14.4 Zadávateľ má
- zabezpečiť včasné dodanie skúšaného lieku /skúšaných liekov skúšajúcemu /skúšajúcim,
- viesť evidenciu, ktorou sa dokumentuje preprava, príjem, výdaj, vrátenie a zneškodňovanie skúšaného lieku (pozri časť 8 smernice ICH E6),
- systém na sťahovanie skúšaných liekov a dokumentovanie tohto sťahovania (napr. stiahnutie chybného lieku, vrátenie lieku po ukončení štúdie, vrátenie lieku s ukončenou dobou použiteľnosti),
- mať systém nakladania s nepoužitými skúšanými liekmi vrátane vedenia evidencie o tomto nakladaní.
5.14.5 Zadávateľ má
- urobiť opatrenia na zabezpečenie, aby skúšaný liek / lieky boli stabilné počas ich používania,
- uchovávať dostatočné množstvo skúšaného lieku / liekov používaných pri klinickom skúšaní pre nové preverenie špecifikácií v prípade potreby, a uchovávať záznamy o analýzach a charakteristikách vzoriek. Vzorky sa majú uchovávať, ak to umožňuje ich stabilita, kým nie sú vyhodnotené výsledky klinického skúšania alebo po dobu, ktorú požadujú právne predpisy, pričom z týchto dvoch dôb sa má použiť tá dlhšia.
5.15 Prístup k údajom
5.15.1 Zadávateľ zabezpečuje, aby sa v protokole alebo v inej písomnej dohode uviedlo, že skúšajúci/ zdravotnícke zariadenie umožní priamy prístup k zdrojovým údajom /dokumentom na účely monitorovania, auditu, posúdenia etickou komisiou a inšpekcie kontrolného úradu.
5.15.2 Zadávateľ si overuje, či každý účastník skúšania písomne súhlasil s priamym prístupom k jeho originálnym lekárskym záznamom na účely monitorovania, auditu, revízie etickou komisiou a inšpekcie kontrolného úradu.
5.16 Informácie o bezpečnosti
5.16.1 Zadávateľ je zodpovedný za priebežné hodnotenie bezpečnosti skúšaného lieku / liekov.
5.16.2 Zadávateľ bezodkladne upovedomuje všetkých zainteresovaných skúšajúcich o zisteniach, ktoré by mohli nežiaduco ovplyvniť bezpečnosť účastníkov skúšania a mohli mať dopad na vykonávanie klinického skúšania alebo na zmenu súhlasného vyjadrenia etickej komisie a tým aj na ďalšie pokračovanie v klinickom skúšaní.
5.17 Oznamovanie nežiaducich účinkov
5.17.1 Zadávateľ urýchlene oznamuje skúšajúcim/ zdravotníckym zariadeniam, etickej komisii a kompetentným orgánom všetky nežiaduce účinky na skúšaný liek, ktoré sú súčasne závažné a neočakávané.
5.17.2 Tieto urýchlené hlásenia majú byť v súlade s právnymi predpismi a so smernicou ICH týkajúcej sa manažovania údajov o bezpečnosti (Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting).
5.17.3 Zadávateľ v súlade s právnymi predpismi predkladá kontrolným orgánom všetky nové údaje o bezpečnosti a periodické správy.
5.18 Monitorovanie
5.18.1 Účel
Účelom monitorovania je overiť, či
- práva a zdravie účastníkov skúšania sú chránené,
- zaznamenávané údaje sú správne, úplné a overiteľné zo zdrojových dokumentov,
- vykonávanie klinického skúšania je v súlade so schváleným protokolom /dodatkami protokolu, požiadavkami správnej klinickej praxe a s platnými právnymi predpismi.
5.18.2 Výber a kvalifikácia monitorov
- Monitorov menuje zadávateľ.
- Monitori majú byť primerane vyškolení a majú mať vedecké alebo klinické znalosti potrebné na monitorovanie klinického skúšania. Kvalifikácia monitorov má byť zdokumentovaná.
- Monitori majú byť oboznámení so skúšaným liekom /liekmi, s protokolom, s písomným záznamom informovaného súhlasu a s inými písomnými informáciami, ktoré sa poskytujú účastníkom skúšania, so štandardnými pracovnými postupmi zadávateľa, s požiadavkami správnej klinickej praxe a platnými právnymi predpismi.
5.18.3 Rozsah a spôsob monitorovania
Zadávateľ má zabezpečiť, aby klinické skúšania boli primerane monitorované. Zadávateľ má určiť príslušný rozsah a spôsob monitorovania s ohľadom na cieľ, účel, usporiadanie, zložitosť, zaslepenie, rozsah a cieľové ukazovatele daného klinického skúšania. Vo všeobecnosti je potrebné miesto skúšania monitorovať pred začatím skúšania, v jeho priebehu a po jeho ukončení. Za výnimočných okolností sponzor môže rozhodnúť, že na zabezpečenie realizácie príslušného klinického skúšania v súlade so správnou klinickou praxou je možné využiť centrálne monitorovanie vykonávané v spojení so školením alebo stretnutiami skúšajúcich a rozsiahlymi písomnými pokynmi. Štatisticky kontrolované vzorkovanie môže byť prijateľnou metódou pre výber údajov na overenie.
Addendum
Zadávateľ by mal na monitoring klinického skúšania pripraviť postup systematicky zhodnocujúci dôležitosť rizika. Flexibilita v rozsahu a spôsobe monitoringu popísanom v tejto kapitole je určená na umožnenie rôznych postupov, ktoré zlepšia efektivitu a účinnosť monitoringu. Zadávateľ si môže zvoliť monitorovanie na centre, kombináciu monitoringu na centre s centralizovaným monitorovaním, alebo v odôvodnených prípadoch, iba centralizovaný monitoring. Zadávateľ má zdokumentovať odôvodnenie výberu stratégie monitoringu (napr. v monitorovacom pláne).
Monitoring na centre sa uskutoční osobne monitorom klinického skúšania na mieste, kde sa dané klinické skúšanie vykonáva.
Centralizovaný monitoring je diaľkové zhodnotenie zozbieraných dát, vykonávaný včas, podporovaný kvalifikovaným a trénovaným personálom (napr. data manažérmi, bioštatistami).
Procesy centralizovaného monitoringu poskytujú dodatočný monitoring, ktorý dopĺňa, alebo redukuje rozsah a/ alebo frekvenciu monitoringov na centre a pomáha rozlíšiť medzi hodnovernými a potenciálne nehodnovernými dátami.
Prehľad zozbieraných dát z centralizovaného monitoringu, ktorý môže zahrňovať štatistické analýzy, môže byť použitý na:
- a) identifikáciu chýbajúcich dát, nekonzistentných dát, výstupov dát, neočakávaného chýbania variability a protokolových deviácií,
- b) skúmanie trendov dát ako je ich rozsah, konzistentnosť, variabilnosť dát v rámci jedného centra a naprieč viacerými centrami,
- c) zhodnotenie systematických alebo značných chýb v zbere a hlásení dát na centre alebo naprieč centrami, alebo potenciálnej manipulácie dát alebo problémov s integritou dát,
- d) analýzu charakteristík centra a výkonu metriky,
- e) výber centier a/alebo procesov pre vybrané monitoringy na centre
5.18.4 Zodpovednosti monitora
Monitor / monitori v súlade s požiadavkami zadávateľa majú zabezpečiť, aby klinické skúšanie bolo riadne vykonávané a zdokumentované pomocou nasledujúcich činností, ak sa týkajú a sú potrebné pre klinické skúšanie a miesta jeho realizácie:
- pôsobí ako hlavné komunikačné spojenie medzi zadávateľom a skúšajúcim,
- overuje, či skúšajúci má zodpovedajúcu kvalifikáciu a podmienky pre vykonávanie skúšania (pozri kapitoly 4.1, 4.2, 5.6 smernice ICH E6) a či takýto zodpovedajúci stav zostane počas priebehu klinického skúšania a či zariadenia, vrátane laboratórií, vybavenia a personálu sú zodpovedajúce pre bezpečné a riadne vykonávanie klinického skúšania a či zostanú takto zodpovedajúce počas jeho priebehu,
- overuje pre skúšaný liek / lieky:
- či čas použiteľnosti a podmienky uchovávania sú akceptované a či zásobovanie počas klinického skúšania je dostatočné,
- či skúšaný liek / lieky sa dodávajú len osobám, ktoré ich majú dostať a v dávkach stanovených v protokole,
- či sa účastníkom skúšania poskytli potrebné pokyny pre správne užívanie, zaobchádzanie, uchovávanie a vrátenie skúšaného lieku /liekov,
- či sa príjem, použitie a vrátenie skúšaného lieku /liekov na pracovisku, na ktorom sa vykonáva klinické skúšanie primerane kontroluje a eviduje,
- či sa nakladá s nepoužitým skúšaným liekom / liekmi na pracovisku, na ktorom sa vykonáva klinické skúšanie v súlade s príslušnými právnymi predpismi a s požiadavkami zadávateľa.
- overuje, či skúšajúci dodržuje schválený protokol a prípadné schválené zmeny v protokole,
- overuje, či účastník skúšania podpísal písomný záznam informovaného súhlasu pred zaradením do klinického skúšania,
- zabezpečuje, aby skúšajúci dostal súčasnú príručku pre skúšajúceho, všetky dokumenty súvisiace s klinickým skúšaním a všetky náležitosti potrebné na to, aby sa klinické skúšanie vykonávalo správne a v súlade s platnými právnymi predpismi,
- zabezpečuje, aby skúšajúci a jeho personál boli primerane informovaní o klinickom skúšaní,
- overuje si, či skúšajúci a jeho personál vykonávajú pri klinickom skúšaní určené úlohy podľa protokolu a iných písomných dohôd medzi zadávateľom a skúšajúcim /zdravotníckym zariadením a či skúšajúci nedelegoval tieto úlohy na neoprávnené osoby,
- overuje si, či skúšajúci zaraďuje do skúšania len vhodné osoby,
- oznamuje stav náboru účastníkov klinického skúšania,
- overuje si, či zdrojové dokumenty a iné záznamy o klinickom skúšaní sú presné, úplné, aktualizované a uchovávané,
- overuje, či skúšajúci podáva všetky požadované správy a informácie a či tieto správy sú presné, úplné, včasné, zreteľné, označené dátumom a identifikujúce klinické skúšanie,
- kontroluje a vzájomne porovnáva presnosť a úplnosť údajov v správe o účastníkovi skúšania, zdrojových údajov a iných záznamov vzťahujúcich sa na klinické skúšanie. Monitor má zvlášť overiť, že:
- údaje vyžadované protokolom, ktoré sú uvedené v správe o účastníkovi skúšania a sú v zhode so zdrojovými údajmi,
- všetky zmeny dávkovania alebo terapie pri každom účastníkovi skúšania sú správne zdokumentované,
- nežiaduce udalosti, sprievodná liečba a interkurentné choroby sa v súlade s protokolom zaznamenávajú v správe o účastníkovi klinického skúšania,
- návštevy, ktoré účastník skúšania vynechal, testy a vyšetrenia, ktoré sa neurobili sú takto jasne zaznamenané v správe o účastníkovi skúšania,
- sa všetky vyradenia alebo odstúpenia účastníkov skúšania z účasti na klinickom skúšaní zaznamenali a vysvetlili v správe o účastníkovi skúšania,
- informuje skúšajúceho o všetkých chybách v zázname, o vynechaní a nezreteľnom zaznamenávaní údajov v správe o účastníkovi skúšania. Monitor má zabezpečiť, aby sa urobili príslušné opravy, doplnenia alebo vymazania a označili dátumom, vysvetlili (ak treba) a označili iniciálkami skúšajúceho, alebo členom jeho personálu, ktorý je oprávnený v mene skúšajúceho urobiť zmeny v správe o účastníkovi skúšania. Toto oprávnenie má byť zdokumentované,
- posudzuje, či všetky nežiaduce udalosti sú riadne hlásené v termínoch požadovaných správnou klinickou praxou, protokolom, etickou komisiou, sponzorom a príslušnými právnymi predpismi,
- posudzuje, či skúšajúci uchováva základné dokumenty (príloha č. 8 smernice ICH E6 Základné dokumenty pre klinické skúšanie),
- oznamuje skúšajúcemu odchýlky od protokolu, štandardných pracovných postupov, požiadaviek správnej klinickej praxe a platných právnych predpisov a prijíma primerané opatrenia na zabránenie opakovaného výskytu zistených odchýlok.
5.18.5 Postupy monitorovania
Monitor postupuje podľa písomných štandardných pracovných postupov a ďalších postupov, ktoré určil zadávateľ na monitorovanie klinického skúšania.
5.18.6 Správa o monitorovaní
- a) Monitor predkladá zadávateľovi písomnú správu po každej návšteve pracoviska, na ktorom sa vykonáva klinické skúšanie alebo po každej komunikácii týkajúcej sa klinického skúšania.
- b) Správy majú obsahovať dátum, miesto hodnotenia, meno monitora a meno skúšajúceho alebo iných oslovených osôb.
- c) Správy majú obsahovať súhrn toho, čo monitor kontroloval a jeho vyjadrenia týkajúce sa dôležitých zistení / skutočností, odchýlok a nedostatkov, záverov, vykonaných alebo plánovaných opatrení a / alebo odporúčania opatrení na zabezpečenie súladu.
- d) Posúdenie správy monitora a jej následné sledovanie zadávateľom má byť zdokumentované určeným zástupcom zadávateľa.
Addendum
- e) Správy z monitoringu na centre a/ alebo z centralizovaného monitoringu majú byť poskytnuté zadávateľovi (vrátane vhodného manažmentu a personálu zodpovedného za klinické skúšanie a dohľad nad centrami) včas kvôli dohľadu a následným aktivitám. Výsledky monitorovacích aktivít majú byť dostatočne detailne zdokumentované, aby bolo možné poskytnúť overenie súladu s monitorovacím plánom. Správy z centralizovaného monitoringu majú byť pravidelné a mali by byť nezávislé od návštev na centrách.
Addendum
5.18.7 Plán monitorovania
Zadávateľ má pripraviť plán monitorovania, ktorý je prispôsobený špecifickým rizikám ochrany účastníkov klinického skúšania a integrity klinických dát.
Plán by mal popisovať stratégiu monitoringu, zodpovednosti všetkých dotknutých strán, rôzne metódy, ktoré budú použité pri monitorovaní a dôvod ich použitia.
Plán by mal taktiež zdôrazniť monitoring kľúčových dát a procesov.
Obzvlášť by mal byť kladený dôraz na tie aspekty, ktoré nie sú súčasťou bežnej klinickej praxe, ale vyžadujú dodatočný tréning. Monitorovací plán sa má odvolávať na príslušné postupy a procedúry.
Ak zadávatelia používajú audit ako súčasť implementácie zabezpečovania kvality, majú zvažovať:
5.19.1 Účel
Účelom auditu, ktorý vykonáva zadávateľ nezávisle a oddelene od rutinného monitorovania alebo kontroly kvality, je vyhodnotenie priebehu klinického skúšania, vykonávanie v zhode s protokolom, so štandardnými pracovnými postupmi a s požiadavkami na Správnu klinickú prax a príslušné právne predpisy.
5.19.2 Výber a kvalifikácia audítorov
- a) Na vykonanie auditu zadávateľ ustanovuje osoby, ktoré nie sú zainteresované na klinickom skúšaní /systémoch.
- b) Zadávateľ zabezpečuje, aby audítori mali požadované odborné vzdelanie a prax získanú zaškolením a odbornou praxou. Kvalifikácia audítora má byť dokumentovaná.
5.19.3 Postupy pri audite
- a) Zadávateľ má zabezpečiť aby sa audit klinických skúšaní /systémov vykonával v súlade s jeho písomnými postupmi, ktoré stanovujú čo a ako auditovať, frekvenciu auditov a formu a obsah správ o audite.
- b) Plán auditu klinického skúšania a postupy jeho vykonávania majú závisieť od dôležitosti klinického skúšania, počtu účastníkov klinického skúšania, typu a komplexnosti klinického skúšania, úrovne rizík pre účastníkov skúšania a iných identifikovaných problémov.
- c) Zistenia a nálezy audítora sa majú zdokumentovať.
- d) Na zabezpečenie nezávislosti a funkčnosti auditu nemajú byť správy z auditu rutinne vyžadované kontrolnými úradmi; tieto úrady si však môžu prípad od prípadu vyžiadať prístup k správe z auditu, ak existuje vážny nesúlad so správnou klinickou praxou alebo v priebehu právnych konaní.
5.20 Nedodržiavanie (noncompliance)
5.20.1 Nedodržiavanie protokolu, štandardných pracovných postupov, Správnej klinickej praxe alebo aplikovateľných právnych predpisov skúšajúcim/zdravotníckym zariadením alebo členom tímu zadávateľa má viesť k rýchlemu zásahu zadávateľa na zabezpečenie ich dodržiavania.
Addendum
Ak sa zistí nesúlad, ktorý značne ovplyvňuje alebo má potenciál značne ovplyvniť ochranu subjektov v klinickom skúšaní alebo integritu klinických výsledkov, zadávateľ má vykonať analýzu hlavných príčin a prijať dostatočné nápravné a preventívne opatrenia.
5.20.2 Ak sa pri monitorovaní alebo audite zistí, že skúšajúci / zdravotnícke zariadenie závažným spôsobom alebo opakovane nedodržiava protokol, štandardné pracovné postupy, požiadavky na klinické skúšanie a správnu klinickú prax zadávateľ skončí s ním dohodu o jeho účasti na vykonávaní klinického skúšania. Ak účasť skúšajúceho / zdravotníckeho zariadenia sa ukončila z dôvodu chýbajúcej kompliancie, zadávateľ to má promptne oznámiť kontrolnému orgánu.
5.21 Predčasné skončenie alebo pozastavenie klinického skúšania
V prípade predčasného ukončenia alebo pozastavenia klinického skúšania má zadávateľ o tejto skutočnosti a dôvodoch bezodkladne informovať skúšajúcich/ zdravotnícke zariadenia a kontrolné úrady. Zadávateľ alebo skúšajúci (podľa príslušných právnych predpisov) má neodkladne informovať o predčasnom ukončení alebo prerušení klinického hodnotenia aj príslušnú etickú komisiu a poskytnúť jej vysvetlenie.
5.22 Správy o klinickom skúšaní
Bez ohľadu na to, či sa klinické skúšanie ukončilo podľa plánu alebo predčasne, zadávateľ zodpovedá za vypracovanie správ o klinickom skúšaní a ich predložení kontrolnému úradu v súlade s právnymi predpismi. Zadávateľ má ďalej zabezpečiť, aby súhrnné správy predkladané v rámci registračného konania zodpovedali požiadavkám ICH smernice pre štruktúru a obsah správ (Poznámka: ICH Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports, táto smernica uvádza, že v niektorých prípadoch je prijateľná skrátená správa o klinickom skúšaní).
5.23 Multicentrické klinické skúšanie
Pri multicentrickom klinickom skúšaní zadávateľ zabezpečuje, aby:
5.23.1 Všetci skúšajúci vykonávali klinické skúšanie v súlade s protokolom, ktorý schválil zadávateľ, a ak sa to požaduje, a kontrolný orgán a etická komisia udelili povolenie alebo súhlasné stanovisko.
5.23.2 Záznamové formuláre účastníkov klinického skúšania pre subjekty skúšania boli navrhnuté tak, aby zachycovali požadované údaje vo všetkých centrách multicentrického klinického skúšania. Skúšajúcim, ktorí zhromažďujú dodatočné údaje, sa majú poskytnúť dodatočné záznamové formuláre, ktoré sú navrhnuté na zaznamenanie dodatočných údajov.
5.23.3 Pred začatím klinického skúšania sú zdokumentované zodpovednosti koordinujúceho skúšajúceho a ostatných zúčastnených skúšajúcich.
5.23.4 Všetci skúšajúci dostali pokyny na dodržiavanie protokolu, na dodržiavanie jednotných štandardov na posúdenie klinických a laboratórnych nálezov a na vyplňovania záznamových formulárov účastníkov klinického skúšania.
5.23.5 Bola zabezpečená výmena informácií so skúšajúcimi.
