VYDÁVA: Komisia pre bezpečnosť liečiv a Národné centrum pre nežiaduce účinky liečiv ŠÚKL Bratislava, ako neperiodickú publikáciu.
KONTAKTNÁ ADRESA: Národné centrum pre NÚL, Štátny ústav pre kontrolu liečiv, MUDr. P. Gibala CSc., Kvetná ul. 11, 825 08  Bratislava 26, tel.: 07/5293 17 32, 5293 17 35, fax: 07/5293 17 34. e-mail: sukl@inmail.sk, www.sukl.sk.
UŽŠÍ REDAKČNÝ KRUH: Prof. MUDr. M. Kriška, DrSc., prof. MUDr. J. Holomáň, CSc., doc. MUDr. V. Kořínková, CSc., MUDr. L. Božeková, CSc., MUDr. P. Gibala, CSc.

Novela zákona č.140/1988 Z.z. o liekoch a zdravotníckych pomôckach

6. novembra 2001 vyšiel v Zbierke zákonov zákon č.488, ktorým sa mení a dopĺňa zákon č. 140/1998 Z.z. o liekoch a zdravotníckych pomôckach. Novelizovaný bol aj § 42 Nežiaduce účinky liekov. Pôvodné tri odseky boli rozšírené na 10, pričom bola zmenená definícia nežiaduceho účinku a pridané definície závažného a neočakávaného nežiaduceho účinku, ktoré sú v súlade s európskou legislatívou:

1)      Nežiaduci účinok je každá škodlivá a nechcená reakcia, ktorá vznikla po podaní lieku v určených dávkach.

2)     Závažný nežiaduci účinok je každý nežiaduci účinok lieku, ktorý spôsobuje smrť, ohrozuje život chorého, vyžaduje hospitalizáciu alebo jej predĺženie, vyvoláva zdravotné postihnutie alebo závažnú alebo trvalú neschopnosť pacienta, alebo sa prejavuje vrodenou úchylkou (kongenitálna anomália), alebo znetvorením (malformácia).

3)     Neočakávaný nežiaduci účinok je nežiaduci účinok lieku, ktorého povaha, závažnosť alebo účinok nie je v zhode so súhrnom charakteristických vlastností lieku.

Z ďalších odsekov vyberáme:

4)     Periodicky aktualizovaná správa o bezpečnosti lieku je súhrnná správa o vyhodnotení zaznamenaných nežiaducich účinkoch lieku doplnená kvalifikovaným rozborom [§23 písmeno d) zákona č. 140/1988 Z.z. - povinnosti držiteľa rozhodnutia o registrácii lieku].

7) Ak liek vyvoláva nežiaduci účinok, osoba oprávnená predpisovať lieky alebo vydávať lieky je povinná oznámiť túto skutočnosť štátnemu ústavu, ak ide o veterinárny liek ústavu kontroly veterinárnych liekov.

Cerivastatín (CHOLSTAT) - rhabdomyolýza

P. Gibala , T. Magálová, ŠÚKL, Bratislava

               V auguste roku 2001 došlo k celosvetovému zastaveniu predaja prípravkov s obsahom cerivastatínu. Zastavenie iniciovala firma pod tlakom liekových agentúr, predovšetkým FDA. Akcia bola zle koordinovaná, kompetentné autority o nej neboli dopredu informované, a preto nemohli vhodným spôsobom pokrývať záujem médií.

               Následné prehodnotenie bezpečnosti lieku dopadlo negatívne, liek sa prestal považovať za bezpečný a jeho celosvetová registrácia bola ukončená. Oproti ostatným statínom mal niekoľkonásobne vyšší výskyt ťažkých poškodení svalov pri dávkovaní nad 0,4 mg. Pri nižšom dávkovaní jeho účinnosť bola menšia, než u ostatných statínov. Dochádza tiež k interakcii s gemfibrozilom (2,8-násobné zvýšenie AUC) a cyklosporínom, pričom údaje o interakciách s inými fibrátmi nie sú známe.

               Zdá sa, že rhabdomyolýza je na dávke závislý skupinový efekt pre všetky inhibítory HMG CoA reduktázy. Faktory, ktoré zvyšujú potenciálnu myotoxicitu sú: vysoká lipofilicita, vek (nad 70 rokov), vysoká dávka, súčasné alebo vrodené svalové ochorenie, farmakokinetické interakcie, nekontrolovaná hypotyreóza, alkoholizmus a zlyhanie obličiek.

               V tomto prípade sa znova ukázala dôležitosť hlásenia podozrení na nežiaduce účinky liekov, predovšetkým nových. Riziká liečby sa spoznajú spravidla až pri jej širokom používaní, pri ktorom sa účastnia aj faktory, ktoré sa v rámci klinického skúšania nesledujú.

Tab. 1. Hlásené nežiaduce účinky na statiny a fibráty

Tab. 2. Ostatné reakcie hlásené na statíny

Tab. 3. Ostatné reakcie hlásené na fibráty

Erytropoetín - erytroblastopénia

Získaná (čistá) aplázia červených krviniek (erytroblastopénia) bola veľmi zriedkavo popísaná u pacientov s chronickým renálnym poškodením po mesiacoch až rokoch liečby humánnymi rekombinantnými erytropoetínmi. U väčšiny týchto pacientov boli zistené protilátky voči erytropoetínu. U pacientov, u ktorých sa náhle vyvinie nedostatok účinnosti, typicky spôsobujúci chýbanie odpovede (napr. deficiencia železa, folátov alebo vitamínu B_12, intoxikácia hliníkom, infekcia alebo zápal, strata krvi alebo hemolýza) by mali byť vyšetrené protilátky. Ak nie je identifikovaná príčina, je potrebné vyšetrenie kostnej drene. Ak je diagnostikovaná získaná aplázia červených krviniek, je potrebné urobiť testovanie na protilátky voči erytropoetínu a terapia musí byť prerušená. Pacient nesmie užívať ani iný erytropoetín. Je potrebné vylúčiť iné príčiny získanej aplázie červených krviniek a zahájiť vhodnú liečbu.

Nimezulid - hepatotoxicita

Fínska lieková agentúra, zodpovedná za registráciu liekov oznámila, že od 15.3.2002 dočasne pozastavuje registráciu prípravku s obsahom nimezulidu. Dôvodom je prešetrenie jeho hepatotoxických účinkov. Po tomto oznámení kontrolné inštitúcie viacerých krajín vydali svoje stanoviská k tomuto pozastaveniu. Ani v jednej krajine však doteraz používanie nezastavili, ani nevydali žiadne nové opatrenia alebo odporúčania na jeho používanie.

U nás je nimezulid používaný pod názvom AULIN, MESULID a NIMED vo forme tabliet alebo granúl. Patrí do skupiny tzv. nesteroidných antireumatík. Jeho protizápalové a analgetické účinky sa využívajú pri liečbe osteoartrózy, mimokĺbného reumatizmu, pooperačnej bolesti, bolestí spojených s akútnym ochorením horných dýchacích ciest a pri liečbe primárnej dysmenorey. Podávanie je obmedzené na čo najkratšiu dobu, spravidla 3-7 dní, maximálne 15 dní. V prípade dlhšieho užívania dávky majú byť čo najmenšie (predovšetkým u ľudí vyššieho veku) a sú nutné pravidelné kontroly u lekára. Liek sa nepoužíva u detí do 12 rokov.

Možnosť poškodenia pečene je u tohoto lieku známa, pričom jeho výskyt je zriedkavý. Liek je kontraindikovaný pri porušenej funkcii pečene. V prípade, ak sa v priebehu liečby objavia príznaky, ktoré by mohli svedčiť o poškodení pečene (zvýšená únava, nechutenstvo, tmavý moč, bolesť brucha, žltačka), je potrebné vykonať príslušné laboratórne vyšetrenia. Ak sa zistia laboratórne hodnoty svedčiace o poškodení pečene, liek sa musí vysadiť a nesmie sa nikdy v budúcnosti používať.

Sibutramin – kardiovaskulárne riziko

Talianska lieková agentúra, zodpovedná za registráciu liekov oznámila, že od 6.3.2002 dočasne pozastavuje registráciu prípravku s obsahom sibutraminu. Dôvodom je prešetrenie jeho kardiovaskulárnych účinkov. Po tomto oznámení kontrolné inštitúcie viacerých krajín vydali svoje stanoviská k tomuto pozastaveniu. Ani v jednej krajine však doteraz používanie nezastavili, ani nevydali žiadne nové opatrenia alebo odporúčania na jeho používanie.

Reductil sa používa ako podporná liečba v programe chudnutia v liečbe obéznych pacientov, u ktorých sa nepodarilo znížiť, alebo iba minimálne, hmotnosť bez liekov. Liečba sa uskutočňuje ako súčasť komplexného terapeutického prístupu pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou obezity. Prístup spočíva v diéte, zmene životného štýlu a zvýšení telesnej aktivity.

Liek má viacej kontraindikácií, medzi ktoré patrí existencia chorôb koronárnych ciev, kongestívne zlyhanie srdca, tachykardia, okluzívne ochorenie periférnych artérií, poruchy rytmu srdca, cerebrovaskulárne ochorenia akou je mozgová mŕtvica a prechodný ischemický atak. Kontraindikáciou je aj nedostatočne kontrolovaný krvný tlak a používanie iných liekov na schudnutie.

Krvný tlak a pulz je potrebné merať pravidelne minimálne každých 14 dní počas prvých dvoch mesiacov. U hypertonikov kontroly musia byť častejšie. Liečba sa musí prerušiť, ak krvný tlak stúpne nad 145/95 mmHg pri dvoch po sebe idúcich meraniach. Opatrnosť si vyžaduje podávanie lieku spolu s liekmi, ktoré predlžujú QTc interval. Opatrnosť pri podávaní je nutná aj v prípade ketokonazolu, erytromycínu, troleandomycínu a cyklosporínu.

Kava – kava - hepatotoxicita

Rastlina známa ako Kava-kava (Piper methysticum) sa v niektorých krajinách hodne používa na liečbu anxiety, alebo na ochorenia močového mechúra a gastrointestinálneho traktu. Niektoré prípravky, predovšetkým etanolové alebo acetónové extrakty so štandardizovaným obsahom sú registrované, pričom sú voľnopredajné. Používajú sa však aj neregistrované potravinové doplnky s obsahom tejto rastliny.

O možnej hepatotoxicite sa uvažuje už dlhšiu dobu. Bolo popísaných niekoľko dobre dokumentovaných prípadov. Z toho dôvodu sa v niektorých krajinách začalo prehodnocovať ich bezpečnosť (Švajčiarsko, NSR). V niektorých krajinách dodávatelia týchto prípravkov dobrovoľne dočasne pozastavili ich predaj.

V súčasnej dobe nie sú známe nové odporúčania na bezpečné používanie týchto prípravkov. Z toho dôvodu je potrebné dodržiavať opatrnosť pri ich predpisovaní, pravidelne kontrolovať pacienta v prípade dlhodobého užívania. Nakoľko liek je voľnopredajný, treba sa pýtať pacienta na jeho používanie. Pri výskyte nežiaducich účinkov, ktoré by mohli svedčiť o poškodení pečene (zvýšená únava, nechutenstvo, tmavý moč, bolesť brucha, žltačka), je potrebné vykonať príslušné laboratórne vyšetrenia. Ak sa zistia laboratórne hodnoty svedčiace o poškodení pečene, liek sa musí vysadiť. Výskyt poškodenia pečene je potrebné dokumentovať a hlásiť ako nežiaducu reakciu.

Klozapin – myokarditída

Analýza údajov z hlásení nežiaducich účinkov poukazuje na zvýšené riziko fatálnej myokarditídy po klozapíne, predovšetkým, ale nie len, v prvom mesiaci liečby. Pacientovi, u ktorého sa predpokladá suspektná myokarditída, sa podávanie klozapínu má ihneď prerušiť.

Na možnosť myokarditídy sa má uvažovať u pacientov užívajúcich klozapín v prípade nevysvetlenej únavy, dyspnoe, tachypnoe, horúčke, bolestí hrudníka, palpitáciách, ostatných príznakov alebo symptómov srdcového zlyhania, alebo pri náleze EKG zmien, napr. v ST segmente a T vlne, alebo pri arytmiách. Eozinofília môže byť tiež prvým príznakom myokarditídy. Vznik tachykardie bol tiež spojený s myokarditídou. Preto pri vzniku tachykardie je potrebné pátrať po ostatných príznakoch myokarditídy.

Imunoglobulíny na i.v. podanie - Tromboembolické nežiaduce účinky po rýchlom podaní

Výrobcovia imunoglobulínov na i.v. podanie varujú pred možnosťou vzniku tromboembolických nežiaducich účinkov po rýchlom podaní. V odbornej literatúre (Grillo a spol., Neurology, 57, 1, 1699-1701) sa objavili odporúčania na rýchle podávanie, ako bezpečnej metódy u väčšiny pacientov. Literárne údaje a hlásenia nežiaducich účinkov však priamo poukazujú na spojitosť výskytu závažných nežiaducich účinkov a rýchleho podania.

Podľa odporúčania výrobcov by koncentrácia infúzie nemala byť väčšia než 5% pri počiatočnej rýchlosti podávania do 0,5 ml/kg za hodinu. Pri dobrom tolerovaní sa rýchlosť podávania môže postupne zvyšovať maximálne na 4 ml/kg za hodinu. Rýchlosť podania a koncentrácia roztoku majú byť flexibilné a zamerané na bezpečnosť pacienta a nie na odporúčané schémy.

NÁRODNÉ CENTRUM PRE SLEDOVANIE NEŽIADUCICH ÚČINKOV LIEČIV.

Správa z monitorovania nežiaducich účinkov liečiv v r. 2001.

V roku 2001 došlo do Národného centra 924 správ o nežiaducich účinkoch liekov, ktoré boli zaradené do databanky. Oproti minulému roku je to mierny vzostup o 6.1%. Napriek snahám o oživenie hlásenia sa nám nedarí dosahovať počty, ktoré by zodpovedali počtu obyvateľov a vyspelosti zdravotníckeho zabezpečenia.

Okrem správ zo Slovenska prišlo do Národného centra 732 kópii individuálnych správ z iných štátov a 145 Periodických rozborov bezpečnosti prípravkov (PSUR), ktoré boli zaslané ŠÚKL mimo žiadosť o registráciu alebo predĺženie registrácie. V súlade s pravidlami tieto nie sú zaradené do databanky a využívajú sa pri prehodnocovaní rizika konkrétneho lieku. V databanke nie sú zahrnuté hlásenia nežiaducich liekových udalostí z klinických štúdií.

Všetky spracované správy boli zaslané do centra SZO v Uppsale v rámci Medzinárodného projektu monitorovania liekov.

Žien bolo 606, mužov 318, pomer ženy /muži 1.91:1. Hlásení z nemocníc bolo 482, hlásení z ambulancií bolo 442. Závažných reakcií bolo 215 (23.27 %).

Vekové rozloženie bolo:

Do 1 roka:           45   4.87 %

Od 1 do 4 rokov:     19   2.06 %

Od 5 do 14 rokov:    27   2.92 %

Od 15 do 24 rokov:   52   5.63 %

Od 25 do 60 rokov:  354  38.31 %

Od 60 do 79 rokov:  376  40.69 %

Nad 80 rokov:        46   4.98 %

Počet hlásených reakcií bolo 191. Najčastejšie to boli tieto reakcie:

Nové nežiaduce účinky, doteraz v našej databanke nezaznamenané sú: Diabetes mellitus zhoršený,*Hypertónia,*Purpura trombocytopenická, Vazodilatácia, Zvýšená chuť do jedla, *Blokáda AV kompletná, Azotémia, Cheilitída, *Zníženie koagulačného faktora, *Kolitída, *Kolitída ulcerózna, Skúška Coombsova priama pozitívna, *Klírens kreatinínu znížený, Diabetes mellitus, Ejakulácia-porucha, *Enterokolitída, Farba stolice zmenená, *Krvácanie retroperitoneálne, Hypercholesterolémia, Hyperlipémia, Hypochlorémia, Hyponatrémia, Hypertenzia posturálna, Krvácanie intermenštruačné, Zvýšenie lipázy, Livedo reticularis, Ochablosť svalov, *Infarkt myokardu, Edém hypostatický, Pannikulitída, *Paralýza (ochrnutie), Paroniria (nočné mory), *Ischémia periférna, Výpotok pleurálny, RED MAN SYNDROME, Slinenie zvýšené, *Tromboflebitída, *Tromboflebitída viacnásobná, Zvýšenie hmotnosti.

Reakcie vznikli po podaní 249 liekov. Najčastejšie to boli tieto liečivá:

Väčšina správ bola od lekárov, 5 správ došlo prostredníctvom farmaceutických firiem.

Poradie jednotlivých okresov v počte hlásení bolo:

Bratislava (244), Trenčín (74), Nitra (42), Košice (37), Banská Bystrica (36), Liptovský Mikuláš (34), Prievidza (32), Michalovce (29), Šaľa (23), Levoča (23), Zvolen (22), Martin (20), Spišská Nová Ves (19), Rimavská Sobota (15), Partizánske (13) Veľký Krtíš (13) a Prešov (13). Oproti minulému roku sa zvýšilo hlásenie z viacerých okresov, hlavne z okresu Veľký Krtíš a Spišská Nová Ves.

Z okresov Hlohovec, Námestovo, Krupina, Poltár, Revúca,  Žarnovica, Humenné, Medzilaborce, Sabinov, Snina, Sobrance, Stará Ľubovňa, a Svidník neprišlo ani jedno hlásenie.

Záver: V roku 2001 bol zaznamenaný nárast hlásení nežiaducich účinkov. Z analýzy však vyplýva, že došlo k zvýšeniu hlásení na ACE inhibítory, pričom vo väčšine prípadov sa jednalo o kašeľ. Tento vzostup hlásení si možno vysvetliť aktivitou zdravotných poisťovní, ktoré požadovali dokumentovanie nežiaduceho účinku, pred predpisom drahšieho lieku. Zvýšilo sa hlásenie nežiaducich účinkov na vakcíny, čo je dôsledkom aj lepšej komunikácie medzi štátnymi zdravotnými ústavmi a ŠÚKL. Za pozitívum môžeme považovať aj hlásenia nových nežiaducich reakcií, ktoré sme zatiaľ v našej databanke nemali.

Celkovo však počet hlásení je nízky a počet lekárov, ktorí sa podieľajú na pravidelnom hlásení sa podstatne nezmenil.

Prečítajte si návod na druhej strane.                                                      

              Odosielateľ:                                                                                                   POŠTOVNÉ  ÚVEROVANÉ

                                                                              CENTRUM PRE SLEDOVANIE
                                                                              NEŽIADUCICH  ÚČINKOV
                                                                              LIEČIV

                                                                              Štátny ústav pre kontrolu liečiv
                                                                              Kvetná 11
                                                                              B R A T I S L A V A
                                                                              8 2 5   0 8

     Pokyny:

1.      Hláste každú nežiaducu a neočakávanú reakciu u Vášho pacienta, ktorá vznikla pri bežnom dávkovaní hromadne vyrábaného lieku, vakcíny, v lekárni pripraveného lieku, vitamínového prípravku, rastlinnej drogy alebo homeopatika. Môže to byť reakcia všeobecne známa, banálna, ale aj závažná alebo neobvyklá, u ktorej iba predpokladáte súvislosť s použitím lieku. Väčšiu pozornosť treba venovať novozavádzaným liekom

2.      Vypíšte hlásenie aj pri podozrení, že reakcia bola vyvolaná zlou kvalitou lieku. Vo Vašej lekárni zariaďte odoslanie dostatočného množstva originálneho balenia lieku (asi 60 tabliet, 3-4 infúzne fľaše, 10-15 ampulí) na ŠÚKL. Ak máte podozrenie na zlú kvalitu lieku ešte pred podaním pacientovi, hlásenie nevypisujte. Liek reklamujte vo Vašej lekárni.

3.     Vyplňujte strojom a jednoznačne všetky údaje. Jednotlivé možnosti podčiarknite, štvorčeky o prečiarknite.

4.     V komentári uveďte ďalšie doplňujúce údaje a výsledky laboratórnych vyšetrení vrátane referenčných hodnôt. V prípade úmrtia zašlite lekársku správu a pitevný nález.

5.      Hlásenku poskladajte, zalepte a odošlite na uvedenú adresu.

6.      Možnosť hlásenia NÚL nie je obmedzené iba na lekára. Hlásiť môže aj farmaceut, stredný zdravotnícky pracovník alebo pacient

ŠEVT 14 084 0

INTENZÍVNE SLEDOVANIE NOVÝCH LIEKOV

V tomto zozname uverejňujeme lieky, u ktorých nie sú dostatočné údaje o výskyte nežiaducich účinkov. Pre účely monitorovania liekov je preto vhodné zasielanie všetkých pozorovaných nežiaducich reakcií na tieto lieky.

APROVEL – irbesartan
ARAVA - leflunomid
ATACAND – candesartan cilexetil
DORMICUM – midazolam
PLAVIX - clopidogrel
RELENZA - zanamivir
REMICADE – infliximab
VIOXX - rofecoxib
ZYPREXA – olanzapin
Adresa: Centrum pre sledovanie NÚL
ŠÚKL
Kvetná 11
825 08  BRATISLAVA 26
Za hlásenie sa pripočítavajú body podľa položky 71 Zoznamu zdravotných výkonov.
Tlačivá je možné získať aj na adrese:
IGAZ
Horný Šianec 223
911 01 Trenčín 1
tel.: 0831 6580 768
Fax: 0831 6527 580
E mail- tlaciva@igaz.sk

Číslo tlačiva je 378, cena 0,40 Sk